Plasticidad neuronal y factores neurotróficos asociados con la respuestas a fármacos

► Introducción y objetivos

En una primera instancia de la vida, la conectividad neuronal es guiada por factores genéticos. No obstante, tanto el entorno exterior como interior de los individuos se ven representados en forma gradual mediante la modificación de la estructura y la función neuronal, gracias al proceso de neuroplasticidad.

La plasticidad dependiente de la experiencia y la actividad permite que las neuronas y sus conexiones más activas sean estabilizadas y fortalecidas, en tanto que las conexiones menos activas son eliminadas, con lo cual se optimiza la función neuronal.

Lo antedicho permite comprender que la neuroplasticidad no tiene una dirección preestablecida, sino que es un proceso adaptativo que depende de la actividad y la experiencia. Sin embargo, si las experiencias son adversas, se convertirá en un proceso maladaptativo.

De acuerdo con la información obtenida en estudios recientes, existen psicofármacos que afectan en forma directa la plasticidad y reactivan mecanismos críticos que tienen lugar durante el período prenatal, proceso denominado “plasticidad inducida” (PI).

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar el papel de las neurotrofinas, especialmente del factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF), como mediadoras de la plasticidad y los efectos de las drogas. Además, se analizó el papel de la plasticidad neuronal sobre los mecanismos de acción de los psicofármacos.

Por último, los autores analizaron la activación de la PI en el cerebro adulto y el efecto terapéutico de la combinación de drogas que generan PI con el entrenamiento, la rehabilitación o la psicoterapia.

► Neurotrofinas y neuroplasticidad

La acción de las neurotrofinas tiene lugar mediante la unión a receptores de las familias Trk y p75. Mientras que las formas más maduras de las neurotrofinas se unen a los receptores Trk y favorecen la plasticidad y la supervivencia neuronal, las proformas de las neurotrofinas generadas a nivel intracelular favorecen la muerte neuronal y la eliminación de sinapsis.

A nivel periférico, la liberación de factores neurotróficos es constitutiva y modula los procesos de crecimiento y supervivencia de las neuronas en desarrollo.

La acción de las neurotrofinas como mediadoras de la plasticidad dependiente de actividad en el sistema nervioso central (SNC) tiene lugar de un modo particular. De acuerdo con la información disponible, tanto la síntesis como la liberación de BDNF y factor de crecimiento neuronal (NGF) son moduladas por la actividad neuronal.

De hecho, los receptores TrkB son translocados a la membrana celular en presencia de actividad neuronal. En consecuencia, las neurotrofinas cumplen un papel fundamental como mediadoras de la neuroplasticidad dependiente de actividad. La intervención de las neurotrofinas como moduladoras de la neuroplasticidad fue comprendida en estudios sobre la corteza visual en desarrollo. Tanto el NGF como el BDNF favorecen el crecimiento de las dendritas y los axones, así como la formación de las sinapsis. Dicho efecto es dependiente de la actividad neuronal.

El BDNF regula la plasticidad sináptica, proceso que puede estudiarse mediante un modelo de potenciación de largo plazo (long-term potentiation[LTP]). Ante la estimulación de alta frecuencia que induce la LTP puede observarse un aumento de la síntesis de BDNF, que a su vez aumenta la liberación de neurotransmisores. De hecho, el déficit de BDNF y de receptores TrkB se asocia con la ausencia o la disminución de LTP.

No obstante, la sobreexpresión de receptores TrkB inhibe la LTP a nivel de la región CA1 del hipocampo. Esto indica la importancia de dichos receptores en el proceso de LTP. Debe considerarse que la neuroplasticidad involucra efectos tróficos y atróficos y que las neurotrofinas son mediadoras de ambos procesos.

► Neurotrofinas, neuroplasticidad y respuesta a las drogas

Los antidepresivos actúan mediante mecanismos de neuroplasticidad. Todos aumentan la neurogénesis hipocampal

En la actualidad se cuenta con drogas como los antidepresivos que aumentan la síntesis de BDNF o la activación de los receptores TrkB cerebrales. El aumento de la expresión del ARN mensajero codificado por el gen BDNF se ve potenciado al combinar el tratamiento farmacológico con el ejercicio. No obstante, el tratamiento antidepresivo agudo no modula la expresión del BDNF.

El aumento del nivel de BDNF tiene lugar luego de varios días de tratamiento antidepresivo, aunque desde un principio se observa la fosforilación del receptor TrkB mediante la acción de la fosfolipasa C. Es sabido que el estrés crónico puede favorecer la aparición de depresión e inducir atrofia dendrítica, con la consiguiente alteración de las redes neuronales.

La administración de antidepresivos puede contrarrestar dicho efecto mediante un mecanismo que involucra la acción del BDNF. Puede indicarse que los antidepresivos activan las vías de señalización asociadas con los receptores TrkB, con el consiguiente incremento del nivel de BDNF cerebral. Esto es clave para observar los efectos conductuales de los antidepresivos.

Los antidepresivos actúan mediante mecanismos de neuroplasticidad. Todos aumentan la neurogénesis hipocampal mediante la señalización asociada con el BDNF y los receptores TrkB, lo cual es indispensable para observar muchos de los efectos conductuales de las drogas. Además, los antidepresivos aumentan la remodelación axonal y dendrítica en el hipocampo y la corteza prefrontal, incrementan la sinaptogénesis y promueven la LTP en el hipocampo, la corteza cerebral y la amígdala y la propagación de señales en el hipocampo.