Gastrinoma primario de los ganglios linfáticos

► Introducción

Los gastrinomas son tumores neuroendócrinos raros que secretan ectópicamente gastrina, con aproximadamente 0,5 a 4 casos nuevos por millón por año [1]. Cuando la hipergastrinemia se asocia con hipersecreción de ácido gástrico, es conocido como síndrome de Zollinger-Ellison (SZE).

Aproximadamente el 25% de los casos está asociados con neoplasia endócrina múltiple tipo I (NEM1), que es una mutación autosómica dominante en el gen NEM1 sobre el cromosoma 11q13 [2]. El resto de los casos son esporádicos.

La edad promedio de aparición del SZE es en la 5º a 6º décadas de la vida, aunque los pacientes con NEM1 son más jóvenes que sus contrapartes esporádicas [3]. La asociación entre ulceraciones pépticas refractarias, hipergastrinemia y tumores de células de los islotes pancreáticos, fue descrita por primera vez en 1955 [4], aunque desde entonces se ha descubierto que los gastrinomas no están aislados sólo al páncreas.

Los gastrinomas primarios están localizados clásicamente en el duodeno y el páncreas, dentro del triángulo del gastrinoma, un área definida por la confluencia del cístico y del conducto biliar común por arriba, la segunda y tercera porción del duodeno por debajo, y el cuello y cuerpo del páncreas por dentro [5]. Ha habido múltiples reportes de casos sobre la existencia de gastrinomas primarios en los ganglios linfáticos, hígado [6,7], o más raramente en ovario [8].

Mientras que los micro-gastrinomas primarios ocultos del páncreas o del duodeno, dando metástasis en el hígado o ganglios linfáticos, han sido usados para explicar esos casos, la vigilancia bioquímica a largo plazo después de la resección de esas lesiones ganglionares linfáticas, ha mostrado frecuentemente la ausencia de recidiva [9]. Los autores de este trabajo hipotetizaron que existen realmente gastrinomas primarios de los ganglios linfáticos y apuntaron a definir la incidencia y características de los mismos, en una única institución.

► Métodos

Todos los pacientes que fueron sometidos a resección quirúrgica de un gastrinoma, entre noviembre de 1992 y marzo de 2016, en el Massachusetts General Hospital, fueron identificados de un Research Patient Data Registry y de una auditoría retrospectiva de la base de datos anatomopatológica, durante el mismo período de tiempo. Se recolectaron datos sobre demografía del paciente, presentación clínica, estudio preoperatorio, valores de laboratorio, detalles quirúrgicos, resultados postoperatorios, y anatomía patológica final.

El seguimiento alejado estándar, durante el período en estudio, incluyó el monitoreo postoperatorio de los niveles en ayunas de gastrina, a las 2 semanas, 6 meses, y luego anualmente. Se efectuaron imágenes convencionales, predominantemente tomografía computada, anualmente o con los cambios clínicos.

Todos los reportes anatomopatológicos fueron revisados y el diagnóstico de gastrinoma primario de ganglio linfático fue definido como un tumor confinado a uno o más ganglios linfáticos peripancreáticos resecados, localización negativa para cualquier enfermedad extra ganglionar, y niveles normales de gastrina en ayunas e imágenes negativas post resección. Esta definición es similar a la establecida en varias series previas [10,11].

El análisis estadístico fue realizado usando el programa Stata 12.0 para Windows. Se utilizó la prueba exacta de Fisher para comparar las variables categóricas y las medias de las variables continuas fueron evaluadas usando la prueba rank-sum de Wilcoxon.

► Resultados

Un total de 39 pacientes consecutivos fue sometido a resección quirúrgica de un gastrinoma con intención curativa. La edad media fue de 53 años al momento de la resección, y el 49% fueron hombres. Cinco pacientes (12,8%) fueron identificados como teniendo una NEM1.

Los síntomas presentes más comunes fueron: dolor abdominal (69,2%) y diarrea (56,4%), con una mediana para la duración de los síntomas, antes de la operación, de 24 meses (rango: 1 a 180 meses). Seis pacientes (15,4%) presentaron perforación visceral, y 4 (10,3%) úlceras sangrantes.

En el estudio, 37 pacientes (94,9%) tomaban preoperatoriamente un inhibidor de la bomba de protones, y 10 pacientes (25,6%) habían sido sometidos a una operación relacionada con una úlcera, antes del procedimiento por el gastrinoma, en la institución.

Todos los pacientes tuvieron intentos de localización preoperatoria con una tasa de éxito del 92,3%. La localización radiográfica se efectuó en 37 pacientes, siendo la modalidad más exitosa la tomografía computada (TC) con una sensibilidad del 79,4% (Fig. 1). El rastreo con octreotide (Fig. 2) y la resonancia magnética nuclear, tuvieron una sensibilidad del 52,6% y 71,4%, respectivamente.

La ecografía endoscópica se realizó en 25 pacientes (64,1%) y localizó la lesión en 20 pacientes. Seis pacientes tuvieron localización endoscópica como la única modalidad exitosa de localización preoperatoria. El muestreo venoso se realizó en 5 pacientes (12,8%). Se efectuó una prueba de estimulación con secretina en 12 pacientes y fue positiva en 11 (91,6%), definida como una elevación absoluta de la gastrina post secretina de ≥120 pg/mL.

El paciente restante tuvo una elevación absoluta de la gastrina post secretina de 87 pg/mL, correspondiendo a un incremento del porcentaje del 93,5%. La mediana para los niveles pico preoperatorios de gastrina fue de 2300 pg/mL (rango: 11 a 47000 pg/mL), aunque el estatus en ayunas no fue uniformemente definido al momento del nivel de gastrina.

FIGURA 1: TC demostrando un ganglio linfático peripancreático agrandado.

FIGURA 2: Rastreo con octreotide mostrando localización positiva en el ganglio linfático peripancreático, en el mismo paciente.

Todos los pacientes fueron sometidos a operaciones abiertas, con 28 de 39 operaciones (71,8%) efectuadas por 1 de 2 cirujanos. El procedimiento más comúnmente realizado en 19 pacientes (48,7%) fue la enucleación. De ellos, 7 tumores fueron enucleados del duodeno, 4 del páncreas, y los restantes 8 de ganglios linfáticos agrandados. Se realizó una duodenopancreatectomía en 11 pacientes (28,2%) y una pancreatectomía distal en 3 (7,7%).

Dos pacientes fueron sometidos a gastrectomía distal con resección duodenal por un gastrinoma del duodeno, y 1 paciente fue sometido a trisegmentectomía hepática izquierda por un gastrinoma primario del hígado. Dos pacientes fueron irresecables después de la laparotomía y se los sometió sólo a biopsia, y un paciente no tuvo una enfermedad resecable, a pesar de una investigación intraoperatoria completa.

Se empleó la exploración transduodenal en 12 pacientes, y la ecografía intraoperatoria en 10, utilizándose ambas técnicas en 4 pacientes. Cinco pacientes (12,8%) fueron reoperados subsecuentemente por enfermedad recidivada; no obstante, esos casos reoperados no fueron incluidos en el análisis.

Seis de los gastrinomas fueron múltiples y los 33 restantes fueron lesiones únicas. De los 6 pacientes con gastrinomas primarios múltiples, 3 (50%) tenían NEM1. La mediana del tamaño fue 17 mm (rango: 3 a 120 mm). En el estudio, 33 (84,6%) estaban confinados al triángulo del gastrinoma y 19 (48,7%) fueron clasificados como malignos. El gastrinoma primario del ganglio linfático fue identificado en 11 casos (28,2%) y confirmado en el análisis anatomopatológico (Fig. 3).

La presentación y el estudio para los pacientes con gastrinomas de ganglio linfático primarios y no primarios fueron similares, con la excepción de que no se identificaron pacientes con NEM1 con enfermedad primaria en el ganglio linfático. No hubo diferencia significativa en la extensión quirúrgica, tamaño del tumor y sobrevida global. En 3 de los gastrinomas primarios de ganglio linfático se realizó una duodenopancreatectomía, siendo el anatomopatólogo capaz de hallar evidencia de gastrinoma en los ganglios linfáticos peripancreáticos, pero no en el páncreas o duodeno.

Con una mediana para el seguimiento alejado de 59 meses, los pacientes con gastrinoma primario de ganglio linfático tuvieron una probabilidad menor de tener enfermedad persistente o recurrente (9,1% vs 42,9%, P = 0,04). La sobrevida global a 5 y 10 años fue del 80,8% y del 60,7%, respectivamente., sin diferencia entre pacientes con primario en ganglio linfático y los otros pacientes.

► Discusión

El tratamiento quirúrgico del gastrinoma ha evolucionado con el tiempo. Las primeras experiencias recolectadas por Ellison y Wilson, en la década previa a la descripción del síndrome, mostraron los mejores resultados en los pacientes que habían tenido resección del tumor, además de la gastrectomía total para controlar la hiperacidez gástrica [12].

El rol principal de la cirugía fue visto para el manejo de la hipersecreción ácida y de las complicaciones ulcerosas, dado que la mayoría de los pacientes con SZE morían o experimentaban una significativa morbilidad relacionada con la enfermedad ulcerosa fulminante. La introducción de los antagonistas a los receptores H2 y luego de los inhibidores de la bomba de protones en la década de 1980, tuvo un marcado impacto en el control de esos síntomas y obvió la necesidad de una gastrectomía radical total [13].

Esto marcó el comienzo de una era de manejo médico del SZE, especialmente en vista de que la mayoría de los pacientes en esa época se presentaba con una enfermedad múltiple o mestastásica irresecable, y que incluso aquellos que eran sometidos a cirugía tenían una pobre curación a largo plazo [14].

Dado que el conocimiento sobre la biología y comportamiento del gastrinoma ha mejorado, también lo ha hecho el abordaje al diagnóstico y tratamiento. Estudios prospectivos de pacientes seleccionados sometidos a resección quirúrgica, especialmente aquellos con enfermedad esporádica en oposición a aquellos relacionados con NEM1, han documentado tasas exitosas de curación de hasta el 82% [11,15].

Eso se ha trasladado a mejoras en la sobrevida relacionada con la enfermedad [11]. Incluso en pacientes que han recidivado bioquímicamente, la resección quirúrgica con intento curativo ha demostrado reducir la incidencia y desarrollo de las metástasis hepáticas [16]. Como resultado de ello, la exploración quirúrgica de rutina y resección es el tratamiento actualmente recomendado para los pacientes con gastrinoma esporádico, en los que se ha determinado que tienen una enfermedad resecable [10], incluyendo a aquellos con tumores metastásicos [17].