Manejo quirúrgico del cáncer de vesícula

► Introducción

El cáncer de vesícula es la enfermedad maligna más común del tracto biliar, siendo responsable por el 80% al 95% de los cánceres biliares; no obstante, es aún raro, con una incidencia de 1,1 por 100.000 en los Estados Unidos [1,2]. Aunque existe una marcada variación geográfica tanto en los EEUU como en el resto del mundo en incidencia y mortalidad, el pronóstico global es malo, con una tasa de sobrevida a 5 años del 5% al 10% [1-3]. La sobrevida es altamente dependiente del estadio y profundidad de la invasión tumoral.

Desafortunadamente, muchos cánceres de vesícula son descubiertos incidentalmente al momento de una colecistectomía laparoscópica, o postoperatoriamente en la evaluación anatomopatológica (del 47% al 70%), con sólo un 10% al 25% de tumores descubiertos incidentalmente siendo susceptible de resección completa [2,4-6]. Eso resulta en un dilema postoperatorio para los pacientes en los que se encuentra una enfermedad extendiéndose por fuera de la mucosa vesicular.

El consenso actual de expertos y las guías de la National Comprehensive Cancer Network recomiendan que los tumores descubiertos incidentalmente, no metastásicos, en estadio T1b, T2 o T3, deben ser sometidos a una colecistectomía extendida/radical, con resección hepática en bloque [7,8]. Sin embargo, sin una experiencia quirúrgica apropiada, está indicado completar una colecistectomía simple, seguida por una re-resección subsecuente con remoción del parénquima hepático adyacente, linfadenectomía portal y, de ser necesario, resección del conducto biliar común, para obtener márgenes negativos (R0) [7,8].

Desafortunadamente, no existe en la actualidad un consenso en torno al uso de la terapia adyuvante en pacientes resecados. Los datos han sido extrapolados primariamente de todas las enfermedades malignas del tracto biliar, con alguna evidencia sugiriendo un pequeño beneficio de la quimioterapia adyuvante en pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica [9].

Aunque está indicada, no todos los pacientes pueden ser candidatos reales para la colecistectomía extendida o la re-resección. El objetivo de este estudio fue, por lo tanto, evaluar si los pacientes con enfermedad en estadio T2 y T3 que fueron sometidos a una colecistectomía simple seguida de terapia adyuvante, podrían demostrar resultados comparables a los pacientes sometidos a una colecistectomía extendida.

► Métodos

♦ Población

Fundada en 1989, la National Cancer Data Base (NCDB) es un proyecto conjunto entre la Commission on Cancer (CoC) del American College of Surgeons y la American Cancer Society. Es una base de datos oncológica que captura aproximadamente el 70% de todas las neoplasias recién diagnosticadas en más de 1500 hospitales CoC a través de los EEUU [10-12]. La NCDB recolecta datos desidentificados de los registros tumorales estatales relacionados con la demografía de los pacientes, características del tumor y regímenes de tratamiento, así como resultados longitudinales, incluyendo readmisión y sobrevida.

Se consultaron los archivos de la NCDB de los usuarios participantes, para pacientes adultos, de entre 18 y 90+ años de edad, que fueron diagnosticados con un adenocarcinoma de la vesícula, entre 2004 y 2014. El adenocarcinoma fue identificado por el código histológico 8140 y el código de lugar C23.9 de la International Classification of Disease (ICD-O-3). Fueron incluidos sólo los pacientes sometidos a resección quirúrgica por enfermedad en estadios T2 y T3, basado en las ediciones 6º y 7º del manual de estadificación de la AJCC.

Los pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante, o intraoperatoria, o radiación, fueron excluidos, así como aquellos en los que se desconocía si habían recibido quimioterapia o radiación, o sólo radioterapia. Los pacientes fueron también excluidos si la quimioterapia se inició más de 90 días después de la operación. Los registros con datos claves desconocidos o perdidos, incluyendo el estadio anatomopatológico N, estatus de los márgenes de resección, tipo de institución, grado tumoral, y fecha de la cirugía, fueron excluidos.

♦ Definición de variables

Las definiciones de variables se proporcionan en el diccionario de datos de la NCDB, a menos que se especifique lo contrario [12]. El procedimiento quirúrgico fue identificado utilizando los códigos de procedimiento específico de sitio del Facility Oncology Registry Data Standards (FORDS), con los códigos 30 y 40 para la colecistectomía, y los códigos 50 y 60 para la colecistectomía extendida.

La terapia adyuvante fue definida como quimioterapia, con o sin radioterapia adyuvante, iniciada dentro de los 90 días de la cirugía. La re-resección fue identificada si había una diferencia entre los días desde el diagnóstico hasta la cirugía definitiva, y los días desde el diagnóstico hasta la cirugía inicial. Dado que no había diferenciación entre enfermedad N1 y N2 antes de 2010, esas categorías fueron agrupadas en conjunto. Los márgenes de resección positivos incluyeron a los positivos microscópicamente (R1), macroscópicamente (R2) y positivo pero no identificado de otra manera (R1 o R2). Para el emparejamiento, las categorías de los márgenes fueron: R0, R1 y R1/R2. La institución en donde se efectuó el tratamiento fue dividida en académica y no académica.

♦ Análisis estadístico

Los análisis univariados de las variables categóricas fueron realizados usando pruebas de c². Se usó un modelo de regresión logística multivariable para evaluar predictores de recepción de terapia adyuvante. Las covariables que fueron significativas en el cribado univariado, o consideradas clínicamente significativas, fueron incluidas en el modelo multivariado. La estadística-c para el modelo univariado fue 0,730. La sobrevida global fue evaluada usando el método de Kaplan-Meier y comparada mediante pruebas de log-rank. Sólo los pacientes diagnosticados hasta 2013 fueron incluidos en el análisis de sobrevida, debido al seguimiento limitado.

Para evaluar el impacto de la radioterapia adicional en un régimen de quimioterapia adyuvante, se efectuó un análisis de sobrevida en un subgrupo de pacientes que recibieron terapia adyuvante. Para dar cuenta de posibles factores de confusión, se generó un emparejamiento 1:1 por puntaje de propensión, con calibradores iguales a 0,2 del desvío estándar del puntaje de propensión, basado en la probabilidad de recibir terapia adyuvante, sobre las siguientes covariables: grupo de edad, sexo, raza, comorbilidad, tipo de seguro, institución donde se realizó el tratamiento, estadio pT, estadio pN, grado tumoral y estatus del margen de resección.

La estadística-c para el modelo de puntaje de propensión fue 0,729 y los calibradores fueron -0,032414 a 0,032414. Los análisis de sensibilidad fueron realizados para los pacientes en la cohorte emparejada que: (1) sobrevivieron o tenían un seguimiento de, al menos, 30 días después de la cirugía; (2) fueron diagnosticados incidentalmente al momento de la cirugía; y (3) fueron diagnosticados no incidentalmente, antes del momento de la cirugía definitiva. Los valores de P menores a 0,05 fueron considerados estadísticamente significativos. Todos los análisis fueron efectuados usando el programa SAS, versión 9.4 (Cary, NC).

El cáncer de vesícula continúa siendo diagnosticado predominantemente al momento de la cirugía o en la evaluación anatomopatológica del espécimen quirúrgico

► Resultados

♦ Características

Un total de 6825 pacientes cumplió con los criterios de selección. Cerca de un tercio (31,8%; 2168) recibió terapia adyuvante, de los que el 48,3% (1046) recibió también radioterapia. La mayoría de los pacientes (88,8%; 6060) fue sometida a una colecistectomía simple. Las tasas de colecistectomía extendida fueron casi el doble de altas en los centros académicos versus los no académicos (16,0% vs 8,8%; P < 0,0001). Similarmente, de 422 (6,2%) pacientes que fueron sometidos a re-resección, la reoperación fue dos veces más probable para aquellos tratados en instituciones académicas versus no académicas (9,5% vs 4,5%; P < 0,0001).

La terapia adyuvante tuvo mayor probabilidad de ser administrada después de la colecistectomía extendida (343; 44,8%) versus la simple (1825; 30,1%) (P < 0,0001). De los 2015 pacientes con un número definido de agentes quimioterapéuticos administrados, 926 (46,0%) recibieron un régimen multi-agente; con el uso de regímenes multi-agente en constante aumento durante el período en estudio, desde el 28,9% en 2004 al 58,7% en 2014.

Hubo un predominio de mujeres en la cohorte (71,6%). Los pacientes que recibieron terapia adyuvante versus sólo cirugía tuvieron una mayor probabilidad de: ser más jóvenes (edad ≤ 66 años; 51,8% vs 26.4%), con seguro de salud privado (38,5% vs 21,6%), sin comorbilidades (71,7% vs 63,0%), con enfermedad pT3 (53,9% vs 39,2%), ganglios linfáticos positivos (39,8% vs 22,1%), con márgenes de resección positivos (40,6% vs 33,4%) y con colecistectomía extendida (15,8% vs 9,1%) (P < 0,0001 para todos los valores).

Después del emparejamiento 1:1, hubo 1993 pacientes en cada grupo para una cohorte total de 3986; todas las diferencias en las característica basales entre aquellos que recibieron y que no recibieron tratamiento adyuvante desaparecieron, excepto por una leve diferencia en la distribución del tipo de procedimiento.

♦ Resultados

Los predictores independientes significativos de la terapia adyuvante después de la resección incluyeron: edad más joven (67-77 vs ≤ 66 años; odds ratio [OR]: 0,598; ≥ 78 vs ≤ 66 OR: 0,195. P < 0,0001 para todos); seguro no privado (rango OR: 0,693-0,821; P < 0,05 para todo); comorbilidades (Charlson-Deyo 1 vs 0, OR: 0,799; 2+ vs 0, OR: 0,573; P < 0,001 para todo); enfermedad pT3 (vs T2, OR: 1,455; P < 0,0001); estatus ganglionar positivo (vs negativo, OR: 1,997; P < 0,0001); márgenes de resección positivos (vs negativos, OR: 1,207; P = 0,0030); y colecistectomía extendida vs simple (OR: 1,320; P = 0,0012). El sexo, raza, tipo de institución asistencial y grado tumoral, no fueron predictivos para la administración de tratamiento adyuvante.

En el análisis no ajustado de sobrevida (N = 6078), los pacientes que fueron sometidos a colecistectomía extendida y que luego recibieron terapia adyuvante tuvieron la mediana más prolongada de sobrevida global (22,4 meses; 95% intervalo de confianza [IC]: 20,1-27 meses).

La mediana de la sobrevida global declinó luego en las siguientes cohortes: colecistectomía simple seguida de tratamiento adyuvante (16,2 meses; 95% IC: 15,1-17,4); colecistectomía simple (12,9 meses; 95% IC: 12,2-13,8) y colecistectomía extendida (11,2 meses; 95% IC: 9,5-13,9).

Después del emparejamiento (N = 3546) el orden de la declinación en la sobrevida por el tipo de tratamiento no cambió: colecistectomía extendida más terapia adyuvante (23,3 meses; 95% IC: 20,1-28,6); colecistectomía más terapia adyuvante (16,4 meses; 95% IC: 15,1-17,5), con la colecistectomía simple solamente (12,4 meses; 95% IC: 11,5-13,6) y la colecistectomía extendida solamente (10,7 meses; 95% IC: 8,2-13,3), teniendo una mediana de sobrevida similar.

En el análisis de sensibilidad sobre pacientes emparejados que sobrevivieron o que tuvieron un seguimiento de por lo menos 30 días después de la cirugía (N = 3339), eliminando a aquellos que tuvieron potenciales complicaciones quirúrgicas tempranas y que podrían haber sido no elegibles para inicial la terapia adyuvante, los hallazgos permanecen robustos. Las medianas de los tiempos de sobrevida fueron: 23,3 meses para la colecistectomía extendida más terapia adyuvante, 16,4 meses para la colecistectomía simple más terapia adyuvante, 15,6 meses para la colecistectomía simple sola, y 13,3 meses para la colecistectomía extendida sola (log-rank P = 0,0003).