Linaclotida en el síndrome de intestino irritable

► Introducción

El síndrome de intestino irritable (SII) es una enfermedad crónica, funcional, del sistema gastrointestinal, con prevalencia elevada, de entre el 7% y 14%, en la población norteamericana. Este trastorno se caracteriza por dolor abdominal y malestar, asociado con hábitos intestinales alterados. A su vez, puede clasificarse como SII con constipación, SII con diarrea o SII con alternancia entre ambas. El dolor abdominal es una característica clínica patognomónica y el síntoma de tratamiento de mayor dificultad. La hipersensibilidad de los aferentes colónicos contribuye a la aparición y el mantenimiento del dolor visceral en este síndrome.

Existen escasos tratamientos para el SII, por lo que se requieren nuevas opciones terapéuticas. La linaclotida es un agonista sintético de la guanilato ciclasa-C (GCC), con mínima absorción sistémica, que reduce el dolor y otros síntomas asociados con el SII con constipación. Este fármaco pertenece a la familia de los péptidos hormonales que regulan los líquidos intestinales y la homeostasis hidroelectrolítica al inducir la producción de guanosín monofosfato cíclico (GMPc) mediado por la GC-C. En estudios en fase II y III se ha detectado la aceleración del tránsito colónico, con mejoría del dolor abdominal y de la constipación, asociada con el uso de linaclotida en pacientes con SII con constipación y en aquellos con constipación crónica idiopática. Sin embargo, su mecanismo exacto de acción aún permanece desconocido.

Los autores de esta investigación plantearon que la linaclotida, junto a su efector celular intestinal, el GMPc, podrían ser los responsables de la inhibición de los nociceptores colónicos, cuyo efecto sería aún superior en casos de hipersensibilidad visceral crónica. En la presente investigación, y por primera vez, los investigadores evaluaron el dolor abdominal en pacientes con SII luego de 26 semanas de tratamiento con linaclotida, en comparación con un grupo control.

► Pacientes y métodos

Los efectos de linaclotida se determinaron sobre los aferentes sensoriales en ratones sanos y con hipersensibilidad visceral crónica. Para ello, la hipersensibilidad se indujo en los animales mediante la administración intracolónica de ácido trinitrobenceno-sulfónico. Durante la investigación se evaluó la transmisión del dolor, mediante el registro de la activación de las neuronas del asta posterior de la médula espinal, en respuesta al estímulo nocivo causado por la distensión colorrectal.

Se administró a los ratones un enema de solución salina o de 1 000 nM de linaclotida y, 5 minutos después, con anestesia, se introdujo un balón por vía transanal y se insufló a 80 mm Hg por 10 segundos. La maniobra se repitió 5 veces en ratones sanos y en aquellos con hipersensibilidad intestinal inducida. El umbral de respuesta de los nociceptores esplácnicos se evaluó en preparados con la mucosa intacta y en otro grupo en el que se removió la mucosa colónica. Los animales fueron sacrificados mediante la administración de una sobredosis de anestésicos y se extirpó la columna vertebral toracolumbar, que fue criopreservada.

Los niveles de ARN mensajero de la GCC en tejidos del ratón se determinaron utilizando los métodos de reacción en cadena de la ADN polimerasa transcriptasa inversa y de hibridación in situ. Se utilizaron líneas de células intestinales humanas para determinar la liberación de la GCC y el 3’5’- GMPc inducida por linaclotida. Las líneas celulares humanas fueron estimuladas durante una hora con el fármaco en estudio en presencia o en ausencia de probenecid, un inhibidor del transportador de GMPc. Las concentraciones de GMPc se determinaron por cromatografía de líquidos por espectroscopia de masa.

Los autores realizaron un análisis post hoc de la información a partir de un estudio en fase III, en paralelo y a doble ciego. En éste, 805 pacientes con SII fueron asignados en forma aleatoria a dos grupos. En uno de éstos, los pacientes fueron tratados con una dosis diaria de 290 µg de linaclotida durante 26 semanas, mientras que los pertenecientes al otro grupo recibieron placebo por vía oral. Los síntomas gastrointestinales, incluido el dolor abdominal, fueron evaluados según los criterios establecidos por la Food and Drug Administration de los EE.UU. en mayo de 2012.

► Resultados

En ratones, la linaclotida inhibe los nociceptores colónicos con gran eficacia durante la hipersensibilidad visceral crónica. La administración intracolónica de la droga reduce la transmisión de las señales del dolor, producido por la distensión colorrectal, hacia la médula espinal. Los autores investigaron si la linaclotida afectó también la sensibilidad mecánica de los nociceptores colónicos en ratones sanos e informaron que una dosis de 100 nM a 1 000 nM de este fármaco, aplicada sobre la superficie del epitelio mucoso, reduce la respuesta de los nociceptores colónicos ante una estimulación mecánica, en forma dependiente de la dosis.