Enfermedad de células falciformes | 10 JUL 17

Anemia falciforme

Actualización sobre anemia de células falciformes en pacientes pediátricos
Autor/a: Frédéric B. Piel, Martin H. Steinberg, and David C. Rees N Engl J Med 2017;376:1561-73.
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bilibiográficas
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Introducción

La enfermedad de células falciformes es un problema de salud mundial cada vez mayor. Las estimaciones sugieren que cada año aproximadamente 300.000 niños nacen con anemia de células falciformes, que se define por la homocigosidad para el gen de la hemoglobina falciforme (HbS) (es decir, para una mutación con cambio de sentido o missense [Glu6Val, rs334] en el gen β-globina [HBB]) y que este número podría llegar a 400.000 en el 2050.

Aunque el diagnóstico precoz, la  profilaxis con penicilina, las transfusiones de sangre, la imagen Doppler transcraneal, la hidroxiurea y el trasplante de células madre hematopoyéticas pueden mejorar dramáticamente la sobrevida y la calidad de vida de los pacientes con enfermedad de células falciformes, la comprensión del rol de los factores genéticos y no genéticos en la explicación de la diversidad fenotípica de esta enfermedad mendeliana sigue siendo limitada.

La mejor predicción de la gravedad de la anemia falciforme podría conducir a un tratamiento y manejo más precisos.Más allá de los modificadores bien conocidos de la gravedad de la enfermedad, como los niveles de hemoglobina fetal (HbF) y la α-talasemia, otras variantes genéticas pueden afectar a sub-fenotipos específicos.

Del mismo modo, aunque la influencia de la altitud y la temperatura se ha visto reflejadalargamente en el asesoramiento a pacientes con enfermedad de células falciformes, estudios recientes de factores no genéticos, incluyendo el clima y la calidad del aire, sugieren asociaciones más complejas entre los factores ambientales y las complicaciones clínicas. Nuevos tratamientos y estrategias de manejo abocados a estos factores genéticos y no genéticos podrían mejorar sustancial y rápidamente la calidad de vida y reducir los costos del cuidado de la salud de los pacientes con enfermedad de células falciformes.


Distribución y carga de enfermedad

La enfermedad de células falciformes es el trastorno monogénico más frecuente. La prevalencia de la enfermedad es alta en grandes áreas del África subsahariana, la cuenca del Mediterráneo, el Oriente Medio y la India, debido al notable nivel de protección que el rasgo de células falciformes (es decir, la heterocigosidad para la mutación de células falciformes en HBB) proporciona contra la malaria severa.

Aunque el papel exacto de los diversos mecanismos de protección que se han identificado todavía se está debatiendo, la "hipótesis de la malaria" formulada por Haldane en 1949 y por Allison en 1954 es un ejemplo de selección natural y polimorfismo equilibrado, un proceso en curso. Debido al comercio de esclavos y a los movimientos de población contemporáneos, la distribución de la enfermedad de células falciformes se ha extendido mucho más allá de sus orígenes.

Las estimaciones de población en los Estados Unidos sugieren que un total de aproximadamente 100.000 personas tienen la enfermedad. No existe una estimación anual confiable para ningún otro país ni una estimación global, pero las estimaciones para recién nacidos sugieren consistentemente que nacen 300.000 bebés por año con anemia de células falciformes. La gran mayoría de estos nacimientos ocurren en tres países: Nigeria, la República Democrática del Congo, y la India.

El número de pacientes con enfermedad de células falciformes se espera que aumente, tanto en los países de altos ingresos como en los países de ingresos más bajos. En los países de altos ingresos, este aumento refleja en gran medida las ganancias en la expectativa de vida de las personas afectadas como resultado de intervenciones tales como la detección en recién nacidos, la profilaxis con penicilina, la prevención primaria del accidente cerebrovascular, y el tratamiento con hidroxiurea. La esperanza de vida ha mejorado significativamente en los países de altos ingresos en los últimos 40 años, con una mortalidad infantil ahora cercana a la de la población general y una sobrevida mediana observada de más de 60 años.

A pesar de estos notables logros, la expectativa de vida de los pacientes con anemia de células falciformes se reduce en unos 30 años, incluso con los mejores cuidados médicos, y la calidad de vida es pobre. El tratamiento con hidroxiurea - la única terapia farmacológica aprobada para la enfermedad de células falciformes - se utiliza cada vez más en adultos y niños.

Sin embargo, el tratamiento y el manejo de la enfermedad siguen siendo costosos, haciendo que el pleno acceso a la atención esté disponible sólo para los más privilegiados; de otra manera, el acceso es muy limitado debido a las crecientes presiones sobre los servicios de salud pública. Se destacan nuevos desarrollos en el manejo de la anemia falciforme a través de recientes y continuosensayos clínicos de fase 3, y por el creciente número de pacientes que se están beneficiando con el trasplante de células madre hematopoyéticas.

En los países de menores ingresos, donde la mortalidad infantil por todas las causas se ha reducido en las últimas dos décadas, un mayor número de lactantes y niños pequeños afectados sobreviven hasta la edad adulta, requiriendo diagnóstico y tratamiento.

En África, donde hay una falta de detección neonatal y de vacunación infantil rutinaria y donde la malaria, la desnutrición y la pobreza siguen siendo importantes retos, la mortalidad entre los niños con enfermedad de células falciformes menores de 5 años de edad puede ser tan alta como del 90%. Aunque algunos programas de detección a gran escala han sido lanzados con relativo éxito recientemente, la falta de una infraestructura sanitaria básica en muchas regiones hace que la prevención y el manejo de la enfermedad de células falciformes sea difícil.


Fisiopatología

El síndrome torácico agudo es un ejemplo típico de fracaso orgánico en la enfermedad de células falciformes y una de las principales causas de hospitalización y muerte entre los pacientes

La enfermedad de células falciformes es un trastorno multisistémico causado por una sola mutación genética. Casi todos lo sórganos del cuerpo pueden verse afectados. Caracterizada por la presencia de eritrocitos anormales dañados por la HbS, esta variante de la hemoglobina adulta normal (HbA) se hereda bien de ambos padres (homocigosidad para el gen HbS) o de un solo padre, junto con otra variante de la hemoglobina, como la hemoglobina C (HbC), o con Β-talasemia (heterocigosidad compuesta).

Cuando está desoxigenada, la HbS se polimeriza, dañando al eritrocito y haciendo que pierdacationes yagua. Estas células dañadas tienen anomalías en sus características reológicas y en la expresión de moléculas de adhesión, resultando en anemia hemolíticay en la probabilidad de bloqueo de los pequeños vasos sanguíneos, causando a su vez vaso-oclusión. La vaso-oclusión típicamente causa complicaciones agudas, incluyendo daño isquémico a los tejidos, dando como resultado dolor severo o falla orgánica. El síndrome torácico agudo es un ejemplo típico de fracaso orgánico en la enfermedad de células falciformes y una de las principales causas de hospitalización y muerte entre los pacientes.

Aunque la polimerización de la HbS, la vaso-oclusión, y la anemia hemolítica son centrales en la fisiopatología de la enfermedad de células falciformes, precipitan una cascada de eventos patológicos que, a su vez, desencadenan una amplia gama de complicaciones. Estos procesos incluyen:

  • disfunción vascular-endotelial
  • deficiencia funcional del óxido nítrico
  • inflamación
  • estrés oxidativo
  • lesión por reperfusión
  • hipercoagulabilidad
  • aumento de la adhesividad de los neutrófilos
  • activación plaquetaria

La interacción y la importancia relativa de estos trastornos son pobremente entendidos y probablemente difieren según la complicación particular. Las complicaciones crónicas se dividen en dos grupos principales:

  1. Las relacionadas con vasculopatía de grandes vasos (enfermedad cerebrovascular, hipertensión pulmonar, priapismo y retinopatía).
     
  2. Las causadas ​​por daño orgánico isquémico progresivo (hipoesplenismo, insuficiencia renal, enfermedad ósea, y daño hepático). El hipoesplenismo es una causa particularmente importante de enfermedad y muerte enniños pequeños debido al mayor riesgo deinfección.

Los pacientes con anemia falciforme pueden tener cualquiera de una serie de genotipos de hemoglobina. Casi todos los estudios genéticos de la enfermedad falciforme se han concentrado sobre el genotipo de la anemia drepanocítica (es decir, HBB Glu6Val, rs334).

Otros genotipos de la enfermedad de células falciformes son debidos a heterocigocidad compuesta para el gen HbS y otras variantes de la hemoglobina (Hb) tales como HbC, HbE y HbD o a diversas variedades de HbS-β-talasemia.

Con excepción de la HbS-β0-talasemia (β0 denota sin HbA), los genotipos heterocigotas compuestos de la enfermedad de células falciformes suelen ser menos clínicamente severos que el genotipo de la anemia drepanocítica. Sin embargo, dentro de cada genotipo de enfermedad existe una heterogeneidad fenotípica sustancial.

Muchos estudios han investigado las relaciones fenotipo-genotipo en la enfermedad de células falciformes. La evidencia previa de estudios de pacientes con enfermedad de células falciformes expuestos a alta altitud destacó la influencia de los factores medio ambientales en las complicaciones de la enfermedad.

Posteriormente, la identificación genética de varios haplotipos del gen HbS (Bantu, Benin, Camerún, Senegal y Arábigo-Indio), sugiriendo diferentes orígenes de la mutación HbS entre las áreas de alta prevalencia, llevó a la especulación de que el haplotipo del gen HbS podría explicar las diferencias fenotípicas.

Un estudio piloto, observando a nueve pares de gemelos idénticos, trató de desentrañar los roles de los factores genéticos y no genéticos, con resultados interesantes pero limitados debido al pequeño tamaño de la muestra. Las siguientes secciones resumen el conocimiento actual del rol de los modificadores genéticos y no genéticos.

Modificadores genéticos de la severidad de la enfermedad

La diversidad fenotípica de la anemia falciforme es parcialmente explicada por variantes genéticas que controlan la expresión de los genes de HbF y por la co-inheritancia del gen de la α-talasemia. El rol de otros potenciales modificadores genéticos es menos claro.

α-talasemia

La polimerización de la HbS desoxigenada inicia los cambios patológicos que caracterizan a la enfermedad de células falciformes. La velocidad de polimerización de la HbS es altamente dependiente del nivel de hemoglobina de los eritrocitos, con niveles más bajos de HbS conduciendo a menor daño celular; la α-talasemia reduce el nivel de hemoglobinaen la célula, mitigando indirectamente el daño eritrocitario inducido por el polímero de HbS. Causada más a menudo por la supresión de uno o dos de los cuatro genes de α-globina, la α-talasemia está presente en un tercio de los pacientes de origen africano y en casi la mitad de los pacientes de ascendencia de Oriente Medio o India.

La co-inheritancia de α-talasemia y anemia drepanocítica se caracteriza por mayores niveles de hemoglobina que en la herencia de la anemia falciforme sola, así como por un menor volumen corpuscular medio, menos hemólisis y menos complicaciones que han sido asociadas epidemiológicamente con la hemólisis.

A la inversa, algunas características de la enfermedad asociadas con la vaso-oclusión celular falciforme, como los episodios dolorosos agudos, son más comunes en la anemia falciforme y la α-talasemia co-heredadas, tal vez debido al mayor volumen de células aglomeradas.

La homeostasis vascular es mantenida por el óxido nítrico endotelial, que relaja el músculo liso perivascular. Se planteó la hipótesis de que la reducción de algunas complicaciones asociadas con la hemólisis tanto en pacientes con anemia de células falciformes como con α-talasemia en parte era resultado de la preservación de la bio-disponibilidad del óxido nítrico que se ve comprometido por la hemólisis intravascular de los drepanocitos.

Durante la hemólisis, la hemoglobina liberada en el plasma reacciona con el óxido nítrico formando nitrato inerte, y la arginasa eritrocitaria se metaboliza a arginina, el sustrato para las óxido nítrico sintetasas. La actividad del óxido nítrico también se inhibe por reacción con la dimetilarginina asimétrica. La bio-disponibilidad del óxido nítrico contribuye a la variabilidad fenotípica de la anemia falciforme más allá de la co-inheritancia de las α-talasemias.

♦ Hemoglobina fetal

La HbF interrumpe la polimerización de la HbS, ya que la HbF es excluida del polímero de HbS. Los niveles de HbF alcanzan su punto máximo a mitad de la gestación; al momento que un niño sano y no afectado llega a la edad de 6 meses, la HbF representa menos del 1% de la hemoglobina total, pero los niveles son mayores en la mayoría de los adultos con enfermedad de células falciformes.

La primera variante genética asociada con un aumento de la HbF en la anemia de células falciformes, marcador del haplotipo de Senegal del grupo HBB, fue un polimorfismo de un solo nucleótido (PSN) (rs7482144) en la región promotora del HBG2, uno de los genes HbF pareados. Los portadores de este haplotipo tenían niveles de HbF de aproximadamente 10%, en comparación con el 5 a 6% en los portadores de los otros dos haplotipos africanos comunes.

El silenciamiento de los genes de HbF desde el desarrollo fetal hasta la adultez se explica por la actividad del BCL11A y del ZBTB7A. La variación genética de un potenciador eritrocitario específico del BCL11A, junto con polimorfismos en un potenciador del MYB, explican el 10 al 50% de la varianza de la HbF observada entre las personas con anemia drepanocítica, dependiendo de la población examinada.

En la Provincia Oriental de Arabia Saudita y en la India, el gen de la HbS es a menudo un haplotipo HBB árabe-indio de origen autóctono. En estos casos, los niveles de HbF en adultos son casi dos veces los encontrados en el haplotipo senegalés. En consecuencia, la enfermedad, especialmente en la infancia, cuando los niveles de HbF son de alrededor del 30%, suele ser más moderada.

La base genética de los altos niveles de HbF en estas personas podría en parte derivar en polimorfismos haplotipo-específicos del super potenciador del grupo HBB y otras variantes exclusivas de este haplotipo. Los pacientes de Arabia Saudita con el haplotipo de Benin tienen niveles de HbF que son casi el doble de los niveles en pacientes africanos con el mismo haplotipo. La razón de esta diferencia es desconocida.

La HbF no mejora todos los subfenotipos de la enfermedad en la misma medida. El determinante crítico del efecto de la HbF sobre el fenotipo de la enfermedad de células falciformes es su nivel en cada eritrocito.En los heterocigotos compuestos para HbS y persistencia hereditaria de HbF, donde el HBB está suprimido, la HbF supone aproximadamente el 30% de la hemoglobina total y se distribuye homogéneamente en la población de glóbulos rojos, con cada célula conteniendo alrededor de 10 pg.

Este nivel es suficiente para evitar la polimerización de la HbS desoxigenada, de modo que las personas con este genotipo tienen niveles de hemoglobina casi normales y son en su mayoría asintomáticos. Aunque la hidroxiurea aumenta los niveles de HbF en la mayoría de los pacientes, su distribución en eritrocitos falciformes es heterogénea.

Las células con niveles inferiores de HbF están menos protegidas de los daños inducidos por el polímero, persiste la anemia hemolítica y la mayoría de los pacientes permanecen sintomáticos, aunque con una tasa reducida de complicaciones y tal vez una sobrevida mejorada. Junto con la hidroxiurea, varios nuevos tratamientos basados ​​en la inducción de HbF (por ejemplo, inhibidores de la histona desacetilasa, inhibidores de la histona específica de lisina desmetilasa 1 [LSD1], e inmunomoduladores) se encuentran actualmente en diversas fases de investigación.

Otros modificadores genéticos

La complejidad biológica de la anemia falciforme proporciona numerosos sitios para su modulación genética por genes cuyas acciones primarias son extraeritrocíticas. Muchos polimorfismos genéticos han sido asociados con sub-fenotipos específicos, con un efecto protector o permisivo sobre la característica biológica de interés.Se han encontrado marcadores de asociación más claros para el accidente cerebrovascular (ACV).

 

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