Efectos cerebrales de los antipsicóticos en los enfermos con esquizofrenia

Introducción

Los antipsicóticos representan la terapia de primera línea en los enfermos con esquizofrenia. Los antipsicóticos convencionales o de primera generación son esencialmente antagonistas de los receptores dopaminérgicos D2, alivian los síntomas positivos, pero suelen asociarse con efectos extrapiramidales. Los de segunda generación o atípicos tienen menor afinidad por los receptores de dopamina y otros receptores (5-HT2A, adrenérgicos, de acetilcolina y de histamina) en el sistema nervioso central, y conllevan un riesgo mucho menor de inducir aquellos efectos. La sedación y el aumento de peso son comunes a ambas clases de fármacos.

Todos los antipsicóticos atraviesan la barrera hematoencefálica; la eficacia clínica se observa pocos días después del comienzo del tratamiento y los efectos se acumulan en el tiempo. Los estudios recientes hallaron una remodelación estructural rápida y plasticidad neuronal a corto plazo en relación con el bloqueo de los receptores D2. La reversibilidad de estos efectos y su significado clínico, sobre todo con el tratamiento prolongado, no se conocen, si bien la información sugiere que los antipsicóticos inducen cambios sustanciales en la estructura y la función del cerebro; estos efectos son de máxima importancia en la evolución natural de la enfermedad.

Diversos estudios longitudinales realizados con resonancia magnética (RM) mostraron cambios cerebrales progresivos en los adultos con esquizofrenia durante los primeros años que siguen al diagnóstico. La declinación cerebral progresiva fue el doble de la observada en los controles sanos (-0.5% y -0.2% por año, respectivamente). Estas modificaciones se asocian con una evolución clínica desfavorable, con más síntomas negativos y con un deterioro progresivo del rendimiento neuropsicológico.

Además del efecto de los antipsicóticos, otros factores, como la duración y la gravedad de la enfermedad, podrían influir en los cambios cerebrales. Hasta la fecha, los resultados de los estudios que analizaron estas asociaciones fueron heterogéneos. El objetivo de la presente revisión fue evaluar si la esquizofrenia se asocia con cambios cerebrales progresivos, respecto de los individuos sanos, y determinar la influencia de diversos factores, como la duración de la enfermedad, su gravedad y el tratamiento con antipsicóticos, sobre esas modificaciones.

Pacientes y métodos

Se realizó una búsqueda sistemática en PubMed y Embase de los estudios realizados en pacientes con esquizofrenia, seguidos en forma longitudinal con RM. Sólo se identificaron los trabajos publicados en inglés.
En los artículos se debían incluir pacientes con esquizofrenia según los criterios diagnósticos del DSM-IV®, el DSM-III-R® o la ICD-10, sometidos a RM volumétrica al inicio y durante el seguimiento. En los estudios se debía haber considerado la influencia de, al menos, uno de los factores moderadores señalados. Para el tratamiento con antipsicóticos se consideró la exposición acumulada en dosis equivalentes de clorpromazina.

Se tuvo en cuenta el tamaño de las muestras, el año de publicación, el sexo (porcentaje de mujeres), la edad promedio de los participantes, la duración del seguimiento, la duración de la enfermedad, el tipo de antipsicóticos, la dosis diaria de estos agentes durante el seguimiento (en equivalentes de clorpromazina), la exposición previa a estos fármacos, los volúmenes cerebrales y la gravedad de los síntomas psicóticos.

El estudio siguió las pautas Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).
Los estudios aplicaron distintas escalas para la medición de los síntomas psicóticos; las más frecuentes fueron la Positive and Negative Symptom Scale (PANSS), la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), la Scale for Assessment of Positive Symptoms (SAPS), y la Scale for Assessment of Negative Symptoms (SANS). Se analizaron los puntajes totales de la PANSS, de la BPRS y de la SAPS más la SANS.

La calidad de los trabajos se determinó sobre la base del diseño de la investigación, las características clínicas y demográficas de los pacientes, y los resultados (índices de abandono, puntajes en las escalas de psicopatología, umbrales estadísticos y confiabilidad de las regiones de interés analizadas en la RM). Según la sumatoria de los puntajes para las distintas categorías, los estudios pudieron ser de calidad alta (> 80%), moderada a alta (60% a 79%), moderada (40% a 59%), moderada a baja (20% a 39%) o baja (< 19%).

Se realizaron metanálisis cuando al menos 3 estudios especificaron el volumen de una misma región cerebral: volumen de la sustancia gris (VSG), volumen de la sustancia blanca (VSB), líquido cefalorraquídeo (LCR) y volumen cerebral total; en algunos estudios también se consignó el volumen del cerebelo. Se analizaron los volúmenes de los ventrículos laterales (VL) y del núcleo caudado. Los factores de confusión considerados fueron la exposición acumulada a antipsicóticos, la duración de la enfermedad y la gravedad del trastorno psiquiátrico.

Se efectuó un análisis transversal mediante la comparación de los datos basales de los pacientes y los controles, y análisis longitudinales con la comparación de los volúmenes cerebrales iniciales y al final del seguimiento. Según la heterogeneidad de los estudios (valorada con el estadístico I2 y el estadístico Q), se aplicaron modelos de efectos fijos o aleatorios. El sesgo de publicación se determinó con gráficos de embudo y pruebas de Egger. En caso de observarse sesgo de publicación se aplicaron métodos de ajuste y relleno de Duval y Tweedie; se realizaron análisis de sensibilidad en función de la calidad de los trabajos y con la exclusión de los estudios en los que no se determinó el volumen del cerebelo.

Resultados

Inicialmente se identificaron 116 artículos; 30 de ellos, publicados entre 1994 y 2012, fueron aptos para la presente revisión. La muestra para los análisis incluyó a 1046 enfermos y 780 controles, con una mediana de seguimiento de 72.4 semanas (4 a 520 semanas).

Se encontraron diferencias basales significativas en el VSG; los pacientes tuvieron volúmenes reducidos respecto de los controles (p = 0.002). Por el contrario, presentaron volúmenes aumentados de los VL en comparación con los controles (p < 0.001). No se observaron diferencias en el VSB o el volumen del caudado.