Nutrición parenteral temprana vs. tardía en niños gravemente enfermos

Normalmente los niños con enfermedades críticas no pueden ser alimentados por vía oral, y como resultado después de unos días se desarrolla un déficit pronunciado de macronutrientes. Este déficit de macronutrientes se ha asociado con infecciones, debilidad, ventilación mecánica prolongada y retraso en la recuperación.1-3 Con el fin de prevenir o limitar el desarrollo de este déficit de macronutrientes, las guías actuales, que se basan en gran parte en estudios pequeños con criterios indirectos de valoración y opinión de expertos, aconsejan a los proveedores de atención iniciar el soporte nutricional poco después del ingreso del niño a la unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCI).4-6

La vía preferida para la administración de soporte nutricional en la UCI pediátrica es la sonda nasogástrica, 7 pero la nutrición enteral a menudo se retrasa o se interrumpe.8,9 Como la nutrición debe ser igual a las necesidades basales y metabólicas, en los niños debe permitir el crecimiento, los niños requieren relativamente más macronutrientes que los adultos. Por lo tanto, el estándar actual de cuidados intensivos pediátricos es cumplir con estos requisitos tempranamente.7, 10 Cuando falla la nutrición enteral, se recomienda nutrición parenteral, 5,6 pero las prácticas actuales de nutrición en la UCI pediátrica varían debido a las preocupaciones acerca de la sobredosis de la nutrición parenteral.8, 11

Hay gran escasez de ensayos de potencia adecuada, aleatorizados y controlados que aborden los efectos de la nutrición parenteral en los resultados clínicos de niños críticamente enfermos.12 Con respecto a los adultos críticamente enfermos, los ensayos recientes, grandes, aleatorizados y controlados han puesto en duda el beneficio de la nutrición parenteral temprana 13-15 por lo tanto, en este ensayo multicéntrico, internacional, aleatorizado y controlado, se investigó si una estrategia de retraso o retención de la nutrición parenteral hasta el día 8 (nutrición parenteral tardía) en la UCI pediátrica es clínicamente superior a la práctica actual de nutrición parenteral temprana.

Métodos

Diseño y Supervisión 

El ensayo de nutrición parenteral temprana versus tardía en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos (The Early versus Late Parenteral Nutrition in the Pediatric Intensive Care Unit  -PEPaNIC) fue un estudio multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, controlado, de superioridad de grupos paralelos.16 La junta de revisión institucional en cada sitio participante aprobó el protocolo.16 El primero y el último de los autores dan fe de la fidelidad del protocolo del estudio y de la exactitud e integridad del reporte de datos.

Desde el 18 de junio de 2012 hasta el 27 de julio de 2015, todos los niños (de recién nacidos a término a niños de 17 años de edad) que fueron admitidos a alguno de las UCI pediátricas participantes fueron elegibles para su inclusión si se esperaba una internación de 24 horas o más en la UCI, si tenían una puntuación en la Herramienta de Evaluación de Riesgo en el estado nutricional y el crecimiento (Screening Tool for Risk on Nutritional Status and Growth - STRONGkids) de 2 o más (con una puntuación de 0 indica bajo riesgo de desnutrición, una puntuación de 1 a 3 indica un riesgo medio, y una puntuación de 4 a 5 indica un alto riesgo), 17 y si no se cumplían ninguno de los criterios de exclusión. Se solicitó el consentimiento informado por escrito de los padres o tutores legales antes de la internación electiva en la UCI pediátrica. Para las admisiones de emergencia, se solicitó el consentimiento dentro de las 24 horas de la admisión del niño en la UCI pediátrica. 

En cada centro, los pacientes elegibles consecutivos, fueron asignados aleatoriamente a uno de los dos grupos de tratamiento en una relación 1: 1. El ocultamiento de grupo de asignación se aseguró mediante el uso de un sistema de centro de aleatorización computarizado. La aleatorización se estratificó en bloques permutados de 10 de acuerdo con la edad (<1 año o ≥1 año) y el diagnóstico en la admisión (médico-neurológico, médico-otro, quirúrgico-cardíaco, quirúrgico-otro). El tamaño del bloque era desconocido para el médico y para los equipos de investigación. Los evaluadores de resultados e investigadores que no estaban directamente implicados en la atención de los pacientes de la UCI no tenían conocimiento del tratamiento asignado.

Un panel independiente y dos monitores planearon realizar dos análisis internos de los criterios de valoración seguros, uno luego de que se hubieran enrolado 480 pacientes y el segundo luego de que se hubieran enrolado el 50 % de los pacientes. El comité indico que el reclutamiento podría continuar hasta su finalización.

Procedimiento

Todos los centros participantes utilizaban la nutrición parenteral temprana como el estándar de cuidado. Entre los pacientes asignados para recibir nutrición parenteral temprana, la misma se inició dentro de las 24 horas después de ingreso en la UCI pediátrica. La dosis y la composición variaba de acuerdo con las guías locales, 16 la nutrición parenteral se utilizó para complementar cualquier nutrición enteral que se hubiera proporcionado, con meta hacia el cumplimento local de los objetivos de macronutrientes y calóricos. Entre los pacientes asignados al grupo de nutrición parenteral tardía, la misma fue retenida hasta la mañana del día 8 en la UCI pediátrica. Al grupo de nutrición parenteral tardía se le administró una mezcla de dextrosa al 5% por vía endovenosa y solución salina para que coincida con la cantidad de fluido endovenoso que se administró en el grupo de nutrición parenteral temprana.16 Cuando los niveles de glucosa en sangre se redujeron espontáneamente por debajo de 50 mg por decilitro (2,8 mmol por litros) en el grupo de nutrición parenteral tardía, la solución estándar de dextrosa al 5% fue sustituida por una solución de dextrosa al 10% hasta que los niveles de glucosa en sangre superaron los 80 mg por decilitro (4,4 mmol por litro) y se mantuvo estable.16

En ambos grupos de estudio, la nutrición enteral se inició tempranamente y se incrementó de acuerdo con las guías locales. Ambos grupos de estudio también recibieron micronutrientes endovenosos (oligoelementos, minerales y vitaminas) a partir de los 2 días y continuando hasta que la nutrición enteral proporcionada alcanzó el 80% de los objetivos calóricos. A partir de la mañana del día 8 en la UCI pediátrica, se proporcionó nutrición parenteral complementaria para los pacientes de ambos grupos que aún no estaban recibiendo el 80% de la meta calórica por vía enteral.

En Lovaina, Bélgica, se inició en ambos grupos una infusión de insulina para apuntar los niveles de glucosa en sangre de 50 a 80 mg por decilitro (2,8 a 4,4 mmol por litro) en los lactantes (<1 año de edad) y 70 a 100 mg por decilitro (3.9 a 5,6 mmol por litro) en niños (≥1 años de edad). En Rotterdam, los Países Bajos, todos los pacientes recibieron una infusión de insulina diseñada para lograr niveles de glucosa en sangre de 72 a 145 mg por decilitro (4,0 a 8,0 mmol por litro), con la excepción de pacientes con lesión cerebral traumática, para los que el objetivo era 108 (6,0 mmol por litro) a 145 mg por decilitro. En Edmonton, Canadá, los pacientes recibieron una infusión de insulina cuando los niveles de glucosa en sangre superaban los 180 mg por decilitro (10,0 mmol por litro). No se fijó límite inferior específico.

Recopilación de datos

Los datos de todos los pacientes se almacenaron en una base de datos registrada que fue cerrada 90 días después de la inscripción del último paciente. Debido a que la asignación del tratamiento afectó el nivel de glucosa en sangre durante las primeras 24 horas después del ingreso, como era esperado, el score de Riesgo de Mortalidad Pediátrica, no se podía utilizar para dar cuenta de la gravedad de la enfermedad al inicio del estudio, y el score de Disfunción Orgánica Logística (Pediatric Logistic Organ Dysfunction - PELOD) (cuyo rango va de 0 a 71, las puntuaciones más altas indican enfermedad más grave) fue utilizado en su lugar. El riesgo de malnutrición al ingreso se cuantificó con el uso de los scores STRONGkids score.17

La determinación de la presencia de infección al ingreso en la UCI pediátrica o infección adquirida después de la aleatorización se basó en la opinión de consenso de dos especialistas en enfermedades infecciosas, que hicieron su decisión sobre la base de las guías en el protocolo de estudio, 13 ambos especialistas estaban al tanto de las tareas del grupo de estudio. Durante el tiempo que los pacientes estaban en la UCI, se mantuvieron registros diarios en relación con todos los procedimientos, tratamientos, nutrición proporcionada, y los resultados de los análisis de laboratorio. La información sobre el estado vital a los 90 días se obtuvo de los registros nacionales de mortalidad, sistemas de información hospitalarios, y redes regionales de pediatras y médicos generales.

Criterios de valoración

Los dos criterios de valoración primarios fueron nuevas infecciones adquiridas durante la estancia en la UCI y la duración de la dependencia de cuidados intensivos, que se ajustó por cinco factores de riesgo basales pre-especificados (grupo de diagnóstico, grupo de edad, gravedad de la enfermedad, riesgo de desnutrición y centros de tratamiento).16 Entre los pacientes con una nueva infección, la duración del tratamiento antibiótico se comparó entre los grupos de estudio. La duración de la dependencia de cuidados intensivos se cuantificó como el número de días en la UCI pediátrica, y como el tiempo para dar el alta con vida en la UCI pediátrica, para dar cuenta de la muerte como riesgo competitivo.

El alta de la UCI pediátrica fue definida a priori como el momento en que un paciente estaba listo para el alta de la UCI (es decir, que ya no era necesario o que ya no estaba en riesgo de requerir soporte de órganos vitales).16 Los criterios de valoración secundarios fueron la muerte durante los primeros 7 días en la UCI pediátrica, durante el total de la estancia en la UCI pediátrica, durante la estancia índice en el hospital, y a los 90 días del ingreso en la UCI pediátrica y la asignación al azar; el número de pacientes con hipoglucemia (nivel de glucosa <40 mg por decilitro [2,2 mmol por litro]); y el número de reingresos a la UCI pediátrica dentro de las 48 horas después del alta. Los resultados secundarios de eficacia fueron el tiempo final (en vida) hasta el destete de la ventilación mecánica, la duración del soporte mecánico o farmacológico, la proporción de pacientes que recibieron terapia de reemplazo renal, los marcadores de disfunción hepática e inflamación, y el tiempo (en vida)  hasta el alta del hospital. 

Análisis estadístico 

Se calculó que con una muestra de 1.440 pacientes (aproximadamente 720 pacientes por grupo), el estudio tendría al menos un 70% de potencia para detectar la tasa a 5 puntos porcentuales más baja de nuevas infecciones en el grupo de nutrición parenteral tardía que en el grupo de nutrición parenteral temprana, suponiendo una tasa estimada de 20% en el grupo de nutrición parenteral temprana, con el uso de la prueba de dos colas a una tasa de error alfa del 5%. Todos los análisis se realizaron sobre la base de intención de tratar.

Las variables se resumieron como frecuencias y porcentajes, medianas y rangos intercuartil, o medias y error estándar. Las comparaciones univariables se realizaron con la prueba de chi-cuadrado (prueba exacta de Fisher) y la prueba de Wilcoxon ranksum. Se utilizó Kaplan-Meier para ilustrar los efectos del tiempo hasta el evento con univariables significativas que fueron analizados por medio de pruebas de log-rank. El tamaño del efecto-tiempo hasta el evento se estimó con el uso de análisis de Cox de riesgos proporcionales, con datos censurados a los 90 días. Para tener en cuenta la muerte como riesgo competitivo para los resultados relacionados con la duración de la atención, los datos para los no sobrevivientes fueron censurados en 91 días (es decir, más allá de la fecha de la censura de los datos para todos los sobrevivientes).
Estos resultados del tiempo transcurrido hasta el evento se evaluaron en forma univariable y con el ajuste de los factores de riesgo de referencia (grupos de diagnóstico, grupo de edad, gravedad de la enfermedad, el riesgo de desnutrición, y un centro de tratamiento). El análisis multivariable ajustado del efecto de la intervención en los resultados dicotomizadas se realizó con el uso de regresión logística.

Todos los valores de p son dos caras, y se consideró un valor de p inferior a 0,05 para indicar la significación estadística. No se hicieron correcciones para comparaciones múltiples. Debido a que los puntos finales de eficacia no se evaluaron en los análisis intermedios, se requiere ningún ajuste de la P valor umbral para la significación.

Para determinar si el efecto de la intervención sobre los criterios de valoración primarios fue influenciado por los factores de riesgo de referencia, los valores de p para la interacción se calcularon con el uso de análisis de regresión logística multivariable y análisis multivariable de Cox de riesgo proporcional con un umbral de significación del conjunto de interacción a P <0,10. Todos los análisis se realizaron con el uso de software JMP, versión 11.2.0 (SAS Institute).