Efecto motor de la rasagilina en enfermedad de Parkinson

Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) es un cuadro neurodegenerativo progresivo que se caracteriza por la degeneración selectiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra, con síntomas motores como bradiquinesia, rigidez muscular y temblor de reposo. También aparecen en ocasiones síntomas no motores que requieren tratamientos farmacológicos complejos, como los síntomas autonómicos, la inestabilidad postural, la disfunción intestinal y vesical, los trastornos mentales (ansiedad, apatía, demencia, depresión o psicosis) y del sueño (somnolencia diurna, aquinesia nocturna o síndrome de piernas inquietas), o el dolor. La mayoría de las estrategias farmacológicas utilizadas para tratar esta enfermedad están dirigidas a generar niveles mayores de dopamina en el estriado, mediante el uso de levodopa o la estimulación postsináptica directa con agonistas de dopamina. Otra estrategia es la inhibición de las enzimas responsables de degradar la levodopa.

La monoaminooxidasa (MAO) es una enzima de la membrana mitocondrial externa que metaboliza neurotransmisores en el cerebro y otros tejidos, y su inhibición puede potencialmente elevar los niveles de algunos de estos, como la dopamina y la tiramina. La MAO A predomina en el tracto intestinal y está presente en algunas neuronas presinápticas en el cerebro, mientras que la B predomina en el cerebro, principalmente en las células gliales presentes cerca de las sinapsis dopaminérgicas, donde regula los depósitos disponibles y los niveles libres de dopamina intraneuronal.

La rasagilina es un inhibidor selectivo irreversible de la MAO B que se utiliza como monoterapia o terapia adyuvante a la levodopa o a agonistas dopaminérgicos en pacientes con EP. Su acción es cinco veces más potente que la de la selegilina para inhibir la actividad de esta enzima tras su administración repetida: en individuos sanos, tras 1 hora de la administración de dosis únicas de 1, 2, 5 o 10 mg se observó inhibición máxima de esta enzima en las plaquetas, marcador de la actividad de ésta a nivel cerebral. La administración repetida de 2 mg del fármaco se relacionó con inhibición sostenida > 99% al sexto día, y este efecto se mantuvo hasta 24 horas de la última dosis, con niveles similares a los iniciales luego de 2 semanas de suspendido el tratamiento. El objetivo de la presente revisión fue evaluar las características farmacológicas, farmacodinámicas y farmacocinéticas de la rasagilina para el tratamiento de la EP.
 
Métodos y resultados

Se realizó una búsqueda bibiliográfica en bases de datos informatizadas en la que se incluyeron estudios a doble ciego, controlados con placebo o abiertos y aleatorizados o bien estudios farmacológicos, además de artículos de revisión previos sobre el tema. Se registró la eficacia clínica o farmacológica de la rasagilina, la significancia estadística y la aparición de efectos adversos.

En el estudio TEMPO, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, se incluyeron 404 pacientes con EP en estadios iniciales, que recibieron 1 o 2 mg diarios de rasagilina o bien placebo, y se observó que tras 26 semanas la media de los puntajes de la escala unificada para EP (UPDRS) era de 24.8, 26.6 y 28.4 puntos en estos tres grupos, respectivamente. Los cambios no ajustados con respecto a los niveles iniciales fueron de 0.1, 0.7 y 3.9 puntos, en ese orden, lo que demuestra que el tratamiento activo se asoció con beneficios en comparación con placebo (p < 0.001 en ambos casos). Se observaron cambios en esta escala < 3 puntos (criterio de respuesta a la intervención) en 66%, 67% y 49% de los individuos en estos grupos (p = 0.004 y p = 0.001 en los dos primeros en comparación con placebo). En los grupos con tratamiento activo hubo mejoría significativa en los puntajes de calidad de vida en pacientes con EP (PDQUALIF) en comparación con placebo, especialmente en cuanto a las subescalas de imagen propia y sexualidad, además de la percepción de síntomas presentes en comparación con 3 meses antes. Los principales efectos adversos informados fueron infección (16%) y cefaleas (12%), sin diferencias significativas entre los grupos o entre las tasas de abandono del estudio por esta causa.

El PRESTO fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, en fase III en el que 472 pacientes mayores de 30 años con EP idiopática que sufrieran al menos 2.5 horas diarias de mala función motora (períodos "off") pese al tratamiento óptimo con levodopa recibieron 0.5 o 1 mg diario de rasagilina o bien placebo durante 26 semanas. La adhesión terapéutica fue alta, y se halló reducción de la dosis necesaria de levodopa en 32 + 122 mg, 36 + 133 mg y 12 + 142 mg en estos tres grupos, respectivamente. El tiempo diario con mal control de síntomas motores se redujo en 1.41 (23%), 1.85 (29%) y 0.91 (15%) horas en estos grupos, en ese orden, y en el primer y segundo grupo se observó 0.49 (intervalo de confianza [IC] 95%: 0.08 a 0.91, p = 0.02) y 0.94 (IC 95%: 0.51 a 1.36, p < 0.001) horas, respectivamente, adicionales sin mal control de síntomas en comparación con el tercero.

Este efecto se mantuvo durante todo el período de tratamiento, y la rasagilina se asoció además con mejoría en los puntajes UPDRS, con tendencia a mejoría en el PDQUALIF (p = 0.07) en quienes recibieron 0.5 mg diarios del fármaco. En los tratados con 1 mg del fármaco, el 32% de la mejoría en el tiempo con buen control de síntomas incluyó la presencia de síntomas de disquinesia, pero en este grupo se halló mejoría significativa en la escala de England y Schwab (p = 0.02) durante el tiempo con mal control de síntomas, además de mejoría en la bradiquinesia, la rigidez y el temblor durante el período con control adecuado de síntomas. El uso de este fármaco se asoció con 18% de riesgo de disquinesia (en comparación con 10% en el grupo placebo, p = 0.03), y los principales efectos adversos fueron gastrointestinales y relacionados con la dosis. La depresión fue significativamente menos frecuente cuando se utilizaron 0.5 mg del fármaco en comparación con placebo (p = 0.04).

En la investigación LARGO, aleatorizada, en fase III, a doble ciego y multicéntrica, se incluyeron individuos con EP que recibían levodopa con fluctuaciones motoras, y 687 personas recibieron 1 mg diario de rasagilina, 200 mg de entacapona o bien placebo. La rasagilina se asoció con reducción de la media del tiempo con mal control de síntomas durante más de 1 hora (casi tres veces más que el placebo, p = 0.0001), y mayor tiempo con buen control de estos sin disquinesia considerable (0.85 horas contra 0.03 en el grupo placebo, p = 0.0005), incluso desde la sexta semana. Además se observó una reducción en la dosis necesaria de levodopa (24 mg diarios menos, en comparación con el incremento en 5 mg diarios en quienes recibieron placebo, p = 0.0003) en los tratados con este fármaco.