Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Introducción

En Japón, la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer (EA), la forma más común de demencia en las personas de 65 años o más, es del 15.8%. La EA es un trastorno neurodegenerativo asociado con declinación cognitiva progresiva y síntomas conductuales. En términos anatomopatológicos, la EA se caracteriza por placas seniles extracelulares, formadas por beta amiloide, y redes neurofibrilares intracelulares, con proteínas tau anormalmente hiperfosforiladas.

Los inhibidores de la colinesterasa (IC) y la memantina son las opciones farmacológicas disponibles para el tratamiento de la EA. Los IC aprobados por la Food and Drug Administration(FDA) de los Estados Unidos incluyen el donepecilo, la galantamina y la rivastigmina; según las recomendaciones de la FDA, la memantina, un antagonista no competitivo de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), de afinidad baja a moderada, está indicada en los pacientes con EA moderada a grave. El fármaco se une principalmente a los receptores NMDA vinculados con el calcio. La memantina suprime los efectos deletéreos asociados con los niveles aumentados de glutamato, causa de la disfunción neuronal.

En un metanálisis reciente de tres trabajos con 971 pacientes, el tratamiento combinado con IC y memantina (IC/M) se asoció con beneficios significativos en los enfermos con EA moderada a grave, en términos del desempeño cognitivo (diferencia promedio estandarizada [DPE] = -0.45; p = 0.00001) y el Neuropsychiatric Inventory (NPI; DPE = 4.40; p = 0.00001).

Sin embargo, el número reducido de trabajos y de enfermos complica la interpretación de estos resultados. En el presente metanálisis, los autores actualizan la información disponible a partir de la revisión de siete estudios con 2 182 enfermos en total, en los cuales se utilizaron la Severe Impairment Battery (SIB), la Alzheimer’s Disease Assessment Scale Cognitive Subscale (ADAS-cog) y la Mini-Mental State Examination (MMSE).

Pacientes y métodos

El metanálisis se realizó con las pautas Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses.
Se incluyeron siete trabajos clínicos publicados hasta 2014, que analizaron la eficacia del tratamiento combinado con IC/M en pacientes con EA.

Los criterios principales de valoración para la eficacia fueron los cambios en el desempeño cognitivo y los trastornos del comportamiento. El desempeño cognitivo se determinó con la SIB, la ADAS-cog y la MMSE. Los trastornos del comportamiento se valoraron con el NPI. Los criterios secundarios de análisis incluyeron el rendimiento en las actividades cotidianas (valorado con el Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living 23 Items y con la Bristol Activities of Daily Living Scale); el rendimiento global, determinado con el Clinician’s Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input y la Clinical Dementia Rating Scale, y los índices de interrupción del tratamiento por efectos adversos, por ineficacia y por otros motivos.

Los análisis se realizaron en la población con intención de tratar (PIT) o en la PIT modificada, es decir en los pacientes que recibieron al menos una dosis y que fueron controlados en una oportunidad como mínimo. Los datos continuos se analizaron con la DPE, en tanto que para los datos dicotómicos se calcularon los riesgos relativos (RR), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

La heterogeneidad entre los estudios se determinó con el estadístico I2; los valores mayores del 50% sugieren heterogeneidad importante. Las DPE globales y los RR se estimaron con modelos de efectos aleatorios de DerSimonian-Laird. El sesgo de publicación se valoró con gráficos en embudo; la calidad metodológica de los trabajos incluidos en el metanálisis también se valoró con los criterios Cochrane.

Resultados

Se identificaron 431 artículos; siete de ellos (con 2 182 pacientes en total) se incluyeron en el presente metanálisis (Tariot y colaboradores, Grossberg y colegas, Porsteinsson y col., Dysken y col., Choi y col., Howard y col. y Cretu y col.). En tres de estos estudios se analizó la eficacia del tratamiento combinado con IC más memantina, en tres se evaluó la combinación de donepecilo más memantina y en el último se valoró la eficacia de la terapia con rivastigmina en parches y memantina.

La duración promedio de los estudios fue de 27 semanas (16 a 52 semanas) y se incluyeron 43 a 677 enfermos por investigación. La edad promedio de los enfermos fue de 76 años; los estudios se llevaron a cabo en un único centro o fueron multicéntricos. Cinco de los siete ensayos tuvieron un diseño a doble ciego, controlado con placebo; un trabajo fue abierto, aleatorizado, no controlado; los datos del ensayo restante no se utilizaron en el metanálisis.

El tratamiento con IC/M modificó considerablemente los puntajes del NPI (DPE = -0.13; IC 95%: -0.24 a -0.02; p = 0.03; I2 = 33%; n = 6 estudios con 1 994 enfermos). La terapia combinada también tendió a mejorar los puntajes de desempeño cognitivo (DPE = -0.13; IC 95%: -0.26 a 0.01; p = 0.06; I2 = 52%; seis estudios con 2 027 pacientes). No se comprobó sesgo de publicación.

Se registró heterogeneidad importante en los puntajes de desempeño cognitivo entre los estudios (I2 = 52%). Cuando los enfermos se clasificaron según presentaran EA leve a moderada o EA moderada a grave, la heterogeneidad desapareció en los dos subgrupos (EA leve a moderada, I2 = 0%; EA moderada a grave, I2 = 16%).

El efecto del tratamiento con IC/M sobre el desempeño cognitivo fue más importante en los pacientes con EA moderada a grave (DPE = -0.24; p = 0.0003), en comparación con los hallazgos del metanálisis primario (DPE = -0.13; p = 0.06); en cambio, el tratamiento combinado no ejerció efectos significativos en el subgrupo de pacientes con EA leve a moderada (DPE = 0.00; p = 0.97).