La edad influye sobre la concentración sérica de los antidepresivos

Introducción y objetivos

La depresión es una enfermedad prevalente durante la vejez, especialmente en pacientes con afecciones crónicas. En estos casos es frecuente el empleo del inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina venlafaxina, o del inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina escitalopram. Estos antidepresivos, al igual que muchos otros, pueden presentar un nivel considerable de variabilidad farmacocinética. Entre las fuentes de dicha variabilidad se destaca el polimorfismo genético de las enzimas que metabolizan las drogas y la edad de los pacientes. Como consecuencia, se observan diferencias entre las personas en términos de respuesta al tratamiento y aparición de eventos adversos.

La venlafaxina y el escitalopram son metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450 (CYP450) CYP2D6 y CYP2C19, respectivamente. Para ambas enzimas existen pacientes que son metabolizadores extensivos (ME) no portadores de variantes alélicas, y metabolizadores extensivos heterocigotas (MEHe) o portadores de un alelo defectuoso.

También se observan pacientes metabolizadores lentos (ML) homocigotas portadores de variantes alélicas y metabolizadores ultrarrápidos (MU) portadores de variantes de alelos que codifican enzimas con mayor actividad metabólica, en comparación con lo observado normalmente. Al considerar el fenotipo CYP2D6, los pacientes ML que reciben venlafaxina presentan una concentración sérica siete veces mayor y una frecuencia de efectos adversos cinco veces superior en comparación con los ME.

Asimismo, la concentración de escitalopram varía considerablemente entre los pacientes ML o ME al considerar el fenotipo CYP2C19. Las diferencias farmacocinéticas mencionadas influyen sobre la respuesta terapéutica y el riesgo de efectos adversos del escitalopram.

Como ya se mencionó, la edad es un determinante de la variabilidad farmacocinética de la venlafaxina y el escitalopram. En este sentido se informó que la concentración sérica de las drogas aumenta 1.4 y 1.9 veces, respectivamente, en las personas mayores de 65 años, en comparación con lo observado en pacientes más jóvenes. Es posible que el efecto de la edad sobre la concentración sérica de los fármacos difiera de acuerdo con el fenotipo metabólico.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de investigar el efecto de la edad sobre la concentración sérica de venlafaxina y escitalopram en presencia de diferentes fenotipos CYP2D6 y CYP2C19.
 
Pacientes y métodos

La evaluación de la concentración sérica de venlafaxina y escitalopram o sus metabolitos tuvo lugar en pacientes con un genotipo CYP conocido mediante procedimientos analíticos estandarizados y validados a nivel internacional. Los datos analizados habían sido recabados entre 2007 y 2011 mediante el monitoreo terapéutico de rutina e incluidos en la base de datos del Centro de Psicofarmacología del Hospital Diakonhjemmet, ubicado en Oslo, Noruega. La información correspondiente al genotipo, la edad, el sexo y las características del tratamiento antidepresivo fue evaluada en las historias clínicas de los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM).
 
Resultados

El análisis realizado se correspondió con 462 mediciones de la concentración sérica de venlafaxina correspondientes a 255 pacientes y 953 mediciones de la concentración sérica de escitalopram correspondientes a 541 pacientes.

El 16% de los pacientes tenían más de 65 años. Las dosis de venlafaxina y escitalopram variaron entre 18.75 y 900 mg/día y entre 2.5 y 120 mg/día, respectivamente. No se observó una influencia de la edad o el fenotipo CYP sobre la dosis de las drogas. Los autores excluyeron los valores correspondientes a pacientes que recibían tratamiento concomitante con agentes inductores o inhibidores de las enzimas encargadas de metabolizar las drogas.

El fenotipo CYP2D6 ML se asoció con un índice medio concentración/dosis (C/D) de venlafaxina de 8 y 2.5 veces mayor en pacientes mayores de 65 años y de 40 a 65 años, respectivamente, en comparación con lo observado en pacientes menores de 40 años. Las diferencias halladas entre los fenotipos CYP2D6 MEHe y ME no fueron significativas. Al considerar la concentración de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina, los índices C/D fueron cinco veces superiores en pacientes mayores de 65 años que en pacientes menores de 40 años. En cambio, dichas diferencias fueron solo 1.5 veces mayores entre ambos grupos de pacientes al considerar los fenotipos CYP2D6 MEHe y ME.