Revisión | 19 NOV 17

Colangiopatías: conceptos actuales

Biología, marco conceptual de trabajo y avances en la patogénesis y tratamiento de las seis colangiopatías más comunes.
Autor/a: Konstantinos N. Lazaridis y Nicholas F. LaRusso Fuente: Mayo Clin Proc. 2015 May 6. pii: S0025-6196 The Cholangiopathies
INDICE:  1.  | 2. Referencias

Las colangiopatías son trastornos progresivos que conducen a una hepatopatía terminal, ya que no existen tratamientos médicos efectivos. Casi el 16% de los trasplantes hepáticos realizados en EE. UU. entre 1988 y 2014 se debieron a una colangiopatía, lo que representa aproximadamente dos tercios de los trasplantes hepáticos por hepatitis C crónica efectuados durante el mismo período. Por lo tanto, las colangiopatías se acompañan de una gran morbilidad, mortalidad y carga económica.

Esta revisión se ocupa de debatir la biología, describir el marco conceptual de trabajo y resumir los avances en la patogénesis y tratamiento de las 6 colangiopatías más comunes─cirrosis biliar primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria (CEP), fibrosis quística (FQ) con compromiso hepático, atresia biliar (AB), enfermedad hepática poliquística (EHP) y colangiocarcinoma─a la luz de los últimos avances.

Colangiocitos y colangiopatías

Los colangiocitos recubren el árbol biliar, una red tridimensional compleja de conductos intra y extrahepáticos y participan en la formación de la bilis a través de una serie de canales transmembrana, transportadores e intercambiadores.

Las moléculas se expresan en el extremo apical o basolateral de los colangiocitos y facilitan el movimiento de agua, electrolitos y solutos, modificando el volumen y la composición de la bilis. Los colangiocitos también son activados por las interacciones con los estímulos endógenos y exógenos (por ej., microorganismos, xenobióticos y fármacos) e intervienen en las lesiones y reparaciones hepáticas. Además de estas acciones, los colangiocitos tienen una heterogeneidad funcional.

Los que recubren los conductos biliares pequeños tienen capacidad para proliferar y en la enfermedad muestran plasticidad funcional mientras que los colangiocitos que recubren los conductos biliares grandes participan en la secreción biliar regulada por hormonas.

Por otra parte, hay evidencia de que las células madre que residen en las proximidades de las glándulas peribiliares pueden diferenciarse en colangiocitos y estar involucradas en la remodelación biliar, interviniendo en la patogénesis de las colangiopatías. El mayor conocimiento de la biología normal de los colangiocitos ha dado lugar a la hipótesis de que las colangiopatías están provocadas por la disfunción de los colangiocitos.

Las colangiopatías pueden subdividirse en genética, idiopática, maligna y otras categorías.

Clasificación de las colagenopatías
Genéticas
   Síndrome de Alagille
   Síndrome de Caroli
   Fibrosis quística
   Enfermedad hepática
     poliquística
       ADPLD
       ADPKD
       ARPKD
Idiopáticas
   Colangitis autoinmune
   Atresia biliar idiopática
   Ductopenia idiopática infantil/del adulto
   Colangitis asociada a IgG4
   Cirrosis biliar primaria
   Colangitis esclerosante primaria
Malignas: Colangiocarcinoma
Colangitis esclerosantes secundarias
   Deficiencia ABCB4
   Trauma abdominal (quirúrgico o contuso)
   Colangiopatía del SIDA
    Amiloidosis
    Químicos/fármacos(por ej., 5-fluorouracilo)
   Coledocolitiasis
   Colangitis de células eosinófilas o mastocitos
   Enfermedad huésped vs. injerto con compromiso hepático
   Estrecheces biliares  iatrogénicas
   Biliopatía portal hipertensiva
   Colangitis piogénica recurrente
   Sarcoidosis
   Enfermedad de células falsiformes
   Vascular/isquémica (por ej., estenosis de la arteria hepatica después del TH)

aADPLD EHP autosómico dominante; ADPKD enfermedad renal poliquística autosómica dominante; ARPKD enfermedad renal poliquística autosómica recesiva.TM trasplante hepático

Cada colangiopatía tiene una presentación y curso únicos, pero comparten los procesos de los colangiocitos que intervienen en su patogénesis. Las similitudes comprenden la señalización proinflamatoria, las respuestas inmunológicas innatas y la proliferación y diferenciación de los colangiocitos, como así los procesos de reparación tisular.

Por lo tanto, los colangiocitos se convierten en el blanco pero también contribuyen al desarrollo de la enfermedad o a la recuperación después de la lesión. Por ejemplo, diferentes insultos hacen que los colangiocitos se tornen reactivos, un proceso que se caracteriza por el aumento de la expresión de citocinas proinflamatorias y quimiocinas (por ej., interleucina-6, interleucina-8, factor de necrosis tumoral α y diversos factores de crecimiento), así como la activación de las cascadas de señalización, como las de la Notch y de Hedgehog.

Las moléculas liberadas a continuación actúan en forma autocrina y paracrina influyendo en la proliferación, la apoptosis y la senescencia de los colangiocitos y puede conducir a la angiogénesis local, la fibrosis, y el reclutamiento de células inmunitarias innatas y adaptativas, células mesenquimáticas y células endoteliales.

Tales eventos favorecen la reacción de los conductos por la cual su número aumenta, junto con la infiltración de leucocitos y linfocitos, la activación de los hepatocitos progenitores y el aumento de los niveles de una proteína matricial. A menos que se reviertan, estos eventos llevan a la fibrosis periportal, la ductopenia y, eventualmente, a la cirrosis biliar. Sin embargo, los mismos procesos también pueden proteger de otros insultos o lesiones biliares y ayudar a reparar la vía biliar.

Además de los eventos locales asociados a los colangiocitos, las variantes genéticas, los mecanismos epigenéticos y los fenómenos postranscripcionales (incluyendo la influencia del microARN sobre la expresión de la proteína), los colangiocitos reactivos también pueden influir en la progresión de la colangiopatía o la regresión a un fenotipo normal.

El conocimiento actual está limitado por el hecho de que los factores genéticos involucrados son complejos y los factores ambientales en gran parte se desconocen. Por otra parte, cada colangiopatía tiene probablemente una patogénesis heterogénea, una historia natural variable y una respuesta al tratamiento diferente. Además, faltan registros longitudinales de los pacientes afectados y modelos animales bien caracterizados. En última instancia, llegar a conocer la arquitectura genética y epigenética individual de las colangiopatías y la influencia del microbioma intestinal y el metaboloma hepático sobre las colangiopatías puede brindar un nuevo panorama sobre la patogénesis y potenciales objetivos terapéuticos.


Cirrosis biliar primaria

La CBP se caracteriza por la inflamación y la destrucción no supurativa de los conductos biliares interlobulillares; esta condición progresa en forma variable a la cirrosis biliar. La prevalencia de la CBP llega a aproximadamente 40/100.000 habitantes. Las tasas de prevalencia publicadas han ido aumentando tiempo, pero no está claro si este aumento refleja un mayor conocimiento o se debe a nuevas exposiciones ambientales.

Los desencadenantes ambientales establecidos son el tabaquismo, la infección del tracto urinario, los microorganismos como las bacterias ubicuas Novosphingobium aromaticivorans y los xenobióticos como el ácido 2-octinoico, el que comúnmente se utiliza como condimento artificial. Más del 90% de los pacientes con CBP son mujeres, y la edad media en el momento del diagnóstico es 55 años.

Los criterios diagnósticos son la evidencia bioquímica de colestasis persistente (es decir, aumento de la fosfatasa alcalina sérica a más del doble del límite superior normal, >6 meses), anticuerpos antimitocondriales séricos positivos (el sello distintivo de la enfermedad), y una  biopsia hepática diagnóstica. Los hallazgos histológicos típicos son la lesión de la vía biliar con degeneración segmentaria de los conductos y la formación de granulomas epitelioides no caseosos mal definidos. Aunque la CBP se considera una enfermedad autoinmune, no responde al tratamiento  convencional con inmunosupresores.

Predisposición genética y patogénesis

La CBP tiene una fuerte predisposición genética. Hasta el momento, para definir mejor el riesgo genético se han validado 4 estudios de asociación de todo el genoma que han permitido identificar 30 loci de susceptibilidad. Los hallazgos indican que tanto los alelos de antígenos de riesgo HLA y no HLA contribuyen al desarrollo de la enfermedad.

Los loci de susceptibilidad incluyen los genes implicados en diferentes procesos inmunológicos (es decir, función de las células B, presentación de antígenos y diferenciación de células T y del  linaje de células mieloides). Sin embargo, los mecanismos por los cuales estos genes conducen a la enfermedad siguen siendo desconocidos. El consenso es que los sistemas de la inmunidad innata y adaptativa contribuyen a la alteración de la tolerancia inmunológica a los antígenos propios, lo que finalmente conduce a la enfermedad.

Desde la perspectiva no genética, los estudios han hallado que los pacientes con CBP tienen menor expresión del bicarbonato transportador (SLC4A2) en el dominio apical del colangiocito. Este defecto reduce la secreción de bicarbonato biliar, un proceso importante para la prevención de la toxicidad de las sales biliares en los colangiocitos; el mal funcionamiento de este mecanismo probablemente interviene en la patogénesis de la enfermedad. Sin embargo, los estudios de todo el genoma no identificaron al SLC4A2 como locus de susceptibilidad, lo que sugiere que su implicancia patogénica puede ocurrir después de la transcripción.
 
Enfoque terapéutico de la cirrosis biliar primaria

Para el tratamiento de la CBP, la Food and Drug Administration ha aprobado al ácido ursodesoxicólico (13-15 mg/kg/día); sin embargo, no se ha establecido su efecto terapéutico a largo plazo. Los pacientes respondedores normalizan los marcadores bioquímicos de colestasis (fosfatasa alcalina), tienen menos síntomas y menor necesidad de trasplante hepático; sin embargo, en el 30% de los pacientes no se consigue mejorar la colestasis bioquímica y, en general, los no respondedores experimentan la progresión acelerada de la enfermedad.

Se han propuesto varios criterios que permiten predecir los resultados terapéuticos a los 1-2 años, utilizando puntajes basados en marcadores bioquímicos (fosfatasa alcalina, bilirrubina total y aspartato aminotransferasa) o la histología hepática. Se destaca que en la fase 2 de ensayos clínicos, el ácido obeticólico y el bezafibrato, probablemente mediante la activación de receptores nucleares (receptor farnesoide X y receptor preganao X, respectivamente), han mostrado resultados prometedores para los pacientes que no responden al ácido ursodesoxicólico.

El trasplante de hígado es eficaz para los pacientes con CBP que han sufrido la progresión de la enfermedad, con una supervivencia a los 1 y 5 años del 85% y 72%, respectivamente. Se ha informado que en el 9% al 35% de los pacientes trasplantados reaparece la CBP, dependiendo de la histología de las lesiones de las vías biliares más desarrolladas, observadas en el injerto o las muestras de biopsia. No se sabe bien cuál es la causa de la recurrencia, y por ahora, los factores de riesgo como la edad del receptor y el régimen de inmunosupresión es tema de debate.


Colangitis esclerosante primaria

La CEP se caracteriza por la inflamación crónica de los conductos biliares intra y extrahepáticos, la que provoca estenosis (colangitis obliterante) y finalmente, que en su etapa terminal, progreso a la cirrosis hepática. La prevalencia de la CEP es de 0 a 16,2/100.000 habitantes. La prevalencia va en aumento debido a un mayor conocimiento de la enfermedad o a factores ambientales no  identificados que conducen a un aumento verdadero.

La enfermedad predomina en los hombres, con una edad media en el momento del diagnóstico de 30-40 años. Aproximadamente el 70% de los pacientes también tiene enfermedad inflamatoria intestinal, que en general es la colitis ulcerosa crónica. Los criterios diagnósticos incluyen la colestasis bioquímica persistente durante más de 6 meses (aumento de la fosfatasa alcalina sérica a más del doble del límite superior normal), signos colangiográficos de estenosis biliar documentada, con mayor frecuencia por la colangiopancreatografía por resonancia magnética, y la exclusión de la colangitis esclerosante secundaria.

Para el diagnóstico de CEP clásica, no es necesario recurrir a la biopsia hepática. El hallazgo patognomónico característico es la fibrosis periductal en capas de cebolla, de rara observación. El hallazgo típico de la biopsia hepática de los pacientes con CEP es la colangitis fibrótica obliterante. Sin embargo, la biopsia hepática es útil para diagnosticar la CEP de los conductos  pequeños, una variante de la enfermedad que se sospecha cuando los resultados de los estudios colangiográficos son normales, aún en la biopsia hepática, y hay evidencia de CEP caracterizada por la inflamación portal con edema leve o fibrosis, proliferación de los conductos o ductales y colangitis supurativa fibrosa leve.

Los factores genéticos y ambientales parecen contribuir a la patogénesis de la CEP. Los estudios de asociación del genoma validados han identificado 16 loci de susceptibilidad que probablemente contribuyen a la patogénesis de la CEP. La región genómica más importante que predispone a la enfermedad se halla en el locus B del  antígeno HLA.

Sobre la base de estudios de asociación y a pesar de sus limitaciones inherentes, se estima que aproximadamente el 50% de estos loci de susceptibilidad están relacionados con enfermedades autoinmunes que no son la enfermedad inflamatoria intestinal. Por lo tanto, los datos genómicos sugieren que después de un insulto ambiental no identificado existen varias vías inmunológicas innatas y adaptativas predispuestas genéticamente que contribuyen a la inflamación biliar crónica, en la que probablemente la lesión biliar inicial esté favorecida por la toxicidad intrínseca de los componentes biliares.

Por otra parte, se cree que la penetración en el intestino de un agente infeccioso o un componente microbiano (por ej., un lipopolisacárido), que por último entra en el sistema portal, puede contribuir a la inflamación biliar. Por ejemplo, en la CEP, la fucosiltransferasa 2, una molécula implicada en los pasos finales de la síntesis del antígeno del grupo sanguíneo ABO, se asocia con diversas composiciones microbianas, es decir, hay evidencia de una disminución de Proteobacterias y un aumento de Firmicutes en la bilis.

 

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