Eficacia | 27 JUL 15

Vacuna del dengue en niños

Estudio de eficacia de una vacuna tetravalente contra el dengue en niños latinoamericanos.
Autor/a: Villar L, Dayan GH, Arredondo-García JL, Rivera DM y cols N Engl J Med 2015; 372:113-23
INDICE:  1.  | 2. Referencias

El dengue es una enfermedad transmitida por mosquitos que está presente en muchas partes del mundo. De 2003 a 2013, el número de casos de dengue que fueron reportados a la Organización Panamericana de la Salud (OPS) se incrementó por un factor de cinco. La enfermedad es causada por uno de los cuatro serotipos del virus del género flavivirus. Los mosquitos que transmiten el virus están presentes en las regiones tropicales y subtropicales de todo el mundo y en algunas zonas templadas de Estados Unidos, Europa, África y Medio Oriente. El dengue es un creciente problema de salud pública a pesar de los esfuerzos para manejar las epidemias a través del control de vectores.

Se están desarrollando varias vacunas candidatas contra el dengue. Como parte del desarrollo clínico de una vacuna tetravalente recombinante, viva, atenuada contra el dengue (CYD-TDV en inglés), se iniciaron ensayos clínicos dobles de fase 3 en Asia y América Latina para evaluar la eficacia de un esquema de tres dosis (administración a los 0, 6, y 12 meses) contra el dengue sintomático, virológicamente confirmado (DVC).

El ensayo asiático en el que participaron niños de entre 2 y 14 años mostró una eficacia global de la vacuna del 56,5% luego de tres inyecciones, lo que aumentó la eficacia al 80,8% contra el dengue severo, según lo definido por el comité independiente de monitoreo de datos. Los reportes de los ensayos clínicos, que incluyeron 25 meses de vigilancia activa en el estudio de eficacia de Asia, no han mostrado problemas de seguridad importantes asociados con esta vacuna. Aquí los autores muestran los primeros resultados del ensayo de eficacia aleatorizado, ciego, controlado con placebo  que incluyó a niños sanos de entre 9 y 16 años en cinco países de América Latina donde el dengue es endémico.


Métodos

Participantes del estudio y supervisión
Los métodos que los autores utilizaron en este estudio fueron similares a los utilizados en el ensayo asiático. Las principales diferencias fueron el rango de edad y el número de participantes.

Desde junio de 2011 hasta marzo de 2012, los autores inscribieron niños sanos de entre 9 y 16 años de un total de 22 centros en Colombia (9 centros), Brasil (5 centros), México (5 centros), Puerto Rico (2 centros), y Honduras (1 centro). Los autores seleccionaron los cinco países en base a la incidencia de dengue.

El ensayo cumplió con los principios de la Declaración de  Helsinki, las guías de Buenas Prácticas Clínicas y regulaciones locales pertinentes. Los comités de revisión ética aprobaron el protocolo, las enmiendas, y los formularios de consentimiento y asentimiento y están revisando la conducción del trabajo en curso. Según las disposiciones locales, los padres o tutores dieron su consentimiento informado por escrito, y los participantes firmaron los formularios de asentimiento informado antes de la inscripción. Los detalles relativos a la realización del estudio y los análisis se proporcionan en el protocolo, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.

El patrocinador del estudio, Sanofi Pasteur, diseñó el estudio, realizó el análisis de las muestras, y analizó los datos. El patrocinador y los investigadores fueron los encargados de la interpretación de los datos y de escribir el informe. Los investigadores fueron los encargados de la recolección de los datos. Los autores que eran empleados por Sanofi Pasteur tenían acceso completo a los datos del estudio. Todos estos autores responden por la integridad y la exactitud de los datos y los análisis.

Los otros autores tuvieron acceso a los análisis estadísticos, pero no a los datos a nivel del participante debido a que la fase cegada hospitalaria del estudio está en curso. El primer borrador del manuscrito fue escrito por un médico empleado por MediCom Consult con financiación del patrocinador, y todos los autores proporcionaron una visión crítica para los sucesivos borradores y validaron la versión presentada.

Asignación al azar y cegamiento
Los autores asignaron a los niños en una proporción de 2:1 para recibir tres dosis de vacuna o placebo a los 0, 6 y 12 meses, utilizando una respuesta de voz interactiva o un sistema de respuesta en red. La aleatorización se realizó con el uso de bloques de seis permutados generados por ordenador, estratificados según el sitio de estudio y el grupo de edad (de 9 a 11 años o de 12 a 16 años). En cada país, antes de que se hicieran las asignaciones de grupo de estudio, los niños que se inscribieron durante los primeros 2 a 4 meses fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 a un subgrupo de niños (lo que representó el 10% de los participantes de ese país) que fueron seguidos para la reactogenicidad y inmunogenicidad (para más detalles, véase la sección de Métodos en el anexo complementario, disponible en NEJM.org).

Los investigadores, los participantes, sus padres, y el patrocinador desconocían las asignaciones de subgrupo. Las inyecciones de la vacuna o placebo fueron preparadas y administradas por miembros del personal que estaban al tanto del grupo de estudio asignado pero no estaban involucrados en las evaluaciones del estudio.

Intervenciones de estudio
La vacuna en investigación consta de cuatro virus recombinantes de la vacuna dengue (CYD 1 a 4), cada uno construido sustituyendo genes que codifican las proteínas de premembrana y de recubrimiento de los virus de la vacuna de la fiebre amarilla 17D con los de los virus del dengue de tipo salvaje. Estas formulaciones se combinaron en una única preparación conteniendo 5.0 log10 de dosis infecciosa de cultivo celular mediana (CCID50) por serotipo y se formularon como un polvo y solvente (cloruro de sodio 0,4%) para la suspensión. La vacuna se almacenó a una temperatura entre 2°C y 8°C y se reconstituyó inmediatamente antes de la administración. El placebo fue una solución de cloruro de sodio al 0,9%. Las dosis de vacuna o placebo se administraron por vía subcutánea por encima del deltoides.

Procedimientos
Se programaron visitas para todos los niños a los 0, 6, y 12 meses para la vacunación y al mes 13 para el seguimiento y la toma de muestras de sangre. Además, los niños fueron contactados por teléfono o tuvieron una visita domiciliaria en los meses 18 y 25 para su seguimiento. Los chicos en los subgrupos reactogenicidad e inmunogenicidad tuvieron visitas programadas en los meses 1, 7, y 13 para la evaluación, y las muestras de sangre de estos niños se obtuvieron en los meses 0, 7, 13, y 25 y se realizaron pruebas específicas de anticuerpos serotipo específicos de dengue. Esta evaluación se realizó en un laboratorio central por medio de una prueba de neutralización por reducción de placa y una reducción del 50% en el recuento de placa como punto final de neutralización (PRNT50 en inglés), con el uso de procedimientos operativos estándar.

La vigilancia activa comenzó el día de la primera inyección y continuó hasta el mes 25. Durante los contactos semanales, se les recordó a los niños o sus padres o tutores que visitaran el centro de salud o el centro del estudio en caso de enfermedad febril aguda (temperatura ≥38°C en ≥2 días consecutivos) y fueron provistos de un termómetro y una tarjeta recordatorio para registrar la temperatura. La tarjeta incluía instrucciones sobre cómo medir y registrar la temperatura en caso de fiebre.

Los autores obtuvieron dos muestras de sangre de cualquier niño que tuviera una enfermedad febril aguda para confirmar la presencia de dengue: una muestra obtenida dentro de los 5 días después del inicio de la fiebre (muestra aguda) y una segunda muestra obtenida 7 a 14 días más tarde (muestra convaleciente). En las muestras agudas, los autores usaron una reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa inversa cuantitativa (RCP-TR) para probar el DVC y un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas para probar la presencia del antígeno de la proteína 1 no estructural del dengue, de acuerdo con las guías de la Organización Mundial de la Salud (OMS), como se describe previamente. El episodio de enfermedad fue clasificado como DVC si alguna prueba era positiva.

Para cada enfermedad febril aguda, los autores registraron los síntomas clínicos, los resultados de laboratorio, y los resultados de los estudios de imagen utilizando un formulario electrónico normatizado de informe de caso. Los autores obtuvieron información sobre los pacientes hospitalizados de las historias clínicas y actualizaron la información en la base de datos hasta el alta. Un comité de monitoreo de datos independiente realizó una revisión ciega de cada caso en base a la información en la base de datos y evaluó la gravedad de la infección utilizando criterios predefinidos. El comité podría solicitar a los investigadores información adicional. Los casos se evaluaron para la fiebre hemorrágica del dengue según los criterios de las guías de la OMS 1997 utilizando un programa escrito por el departamento de bioestadística de Sanofi Pasteur.

Revisión del comité de monitoreo
El comité de monitoreo de datos revisó periódicamente los casos de dengue y los datos de seguridad, incluyendo todos los eventos adversos graves y las muertes. Para cada reunión, un estadístico externo independiente que no era un miembro del comité se encargó de conducir un análisis no cegado y de presentar los hallazgos de una manera semicegada, como fue ideado por el comité, a los efectos de detectar signos. A lo largo del ensayo, los estadísticos externos utilizaron un código incorrecto para transformar los datos en no cegados. Se detectó este error al final del estudio, en ese momento el comité revisó los análisis no cegados correctos y confirmó las conclusiones de seguridad reportadas aquí.

Resultados del estudio
El resultado primario fue la eficacia de la vacuna contra el DVC sintomático, independientemente de la gravedad de la enfermedad o serotipo infectante, que ocurrió entre el mes 13 y 25 en los niños que habían recibido las tres inyecciones de acuerdo con el protocolo y que no tenían ninguna de las desviaciones del protocolo en una lista pre-especificada (análisis por protocolo).

Los resultados secundarios incluyeron la eficacia de la vacuna contra el DVC causado por cada serotipo que se produjo en cualquier momento del mes 0 a 25 en la población por intención de tratar (es decir, los participantes que habían recibido 1 o más inyecciones) y la eficacia contra cada serotipo para los episodios que se producen del mes 13 al 25 en la población modificada por protocolo (es decir, los participantes que habían recibido las tres dosis, independientemente de las desviaciones del protocolo).

La eficacia también se evaluó de acuerdo al grupo de edad, el estado serológico del dengue al inicio del estudio, y el país en la población con intención de tratar. Adicionalmente, los autores estimaron la eficacia de la vacuna contra el dengue grave (de acuerdo con los criterios del comité de monitorización de datos) y contra cualquier grado de fiebre hemorrágica por dengue (en base a los criterios OMS de 1997), así como el número de hospitalizaciones por DVC. Los autores también analizaron la eficacia de la vacuna entre la primera dosis y la segunda dosis y entre la segunda dosis y la tercera dosis. Se realizó un análisis de sobrevida exploratoria de Kaplan-Meier. Se documentaron, evaluaron y reportaron con prontitud todos los eventos adversos graves que se produjeron en cualquier momento a los comités de ética y a las autoridades reguladoras.

En el subgrupo reactogenicidad e inmunogenicidad, los objetivos adicionales fueron describir la inmunogenicidad de la vacuna (en base a los resultados de PRNT50) y la reactogenicidad, incluyendo las reacciones en el sitio de inyección y las reacciones sistémicas solicitadas y las reacciones adversas no solicitadas después de cada dosis. Todos los análisis fueron pre- especificados.

Análisis estadístico
Los autores estimaron que el enrolamiento de 20875 niños, con una proporción 2:1 en las asignaciones al grupo vacuna y al grupo placebo, daría lugar a la identificación de 57 casos de DVC y proporcionaría un poder del 90% o más para mostrar eficacia de la vacuna de más del 25%, asumiendo una eficacia real de la vacuna del 70% después de tres inyecciones, un nivel alfa de un solo lado del 2,5%, y un límite inferior del intervalo de confianza del 95% de más de 25%. En estos cálculos, los autores asumieron una tasa de abandono del 20% y una incidencia de enfermedad del 0,64%. La incidencia asumida se basa en las tasas de incidencia media de dengue en los 4 ó 5 años antes del enrolamiento, de acuerdo a los datos de vigilancia pasiva proporcionados por los municipios en los que se llevó a cabo el estudio.

Los autores utilizaron el número de casos (es decir, los niños con uno o más episodios de DVC) para calcular la eficacia de la vacuna contra el DVC y la persona-tiempo acumulado en riesgo para calcular la densidad de incidencia (el número de casos por 100 personas-año en riesgo) en cada grupo. Los autores utilizaron el método mencionado anteriormente para calcular la eficacia de la vacuna contra el DVC severo o contra cualquier grado de fiebre hemorrágica de dengue. Se calculó el riesgo relativo de hospitalización por DVC como la relación de la incidencia anual  en el grupo vacuna con la del grupo control, lo que se presenta aquí como eficacia de la vacuna (1 menos el riesgo relativo). Los autores calcularon intervalos de confianza del 95% de dos caras para la eficacia de la vacuna y el riesgo relativo utilizando la prueba exacta descripta por Breslow y Day. En el subgrupo reactogenicidad e inmunogenicidad, la probabilidad de observar un evento adverso con una incidencia real del 0,23% fue del 95% en el grupo vacuna.


Resultados

Población de estudio
Un total de 20869 niños entre los 9 y los 16 años fueron asignados para recibir ya sea vacuna (13920) o placebo (6949). Un total de 2000 de estos niños fueron asignados al subgrupo reactogenicidad e inmunogenicidad: 1334 en el grupo vacuna y 666 en el grupo control. Los números de participantes de cada país fueron los siguientes: Colombia, 9743 (921 en el subgrupo); Brasil, 3548 (300 en el subgrupo); México, 3464 (327 en el subgrupo); Honduras, 2799 (300 en el subgrupo); y Puerto Rico, 1315 (152 en el subgrupo). Más del 95% de los participantes en cada grupo recibió las tres inyecciones, y 90% en cada grupo fue incluido en el protocolo de análisis de eficacia.

Al inicio del estudio, los dos grupos de estudio fueron similares con respecto a la edad y la proporción de sexo. En el subgrupo reactogenicidad e inmunogenicidad, el 79,4% de los niños tenía una respuesta preexistente contra uno o más serotipos de DVC en las pruebas PNRT50: 724 de 967 niños (74,9%) que tenían de 9 a 11 años y 819 de 977 niños (83,8%) que tenían de 12 a 16 años.

 

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