Diseño y perfil preclínico de la teneligliptina

Introducción y métodos

La diabetes tipo 2 es una enfermedad metabólica que crece rápidamente y afecta a millones de personas a nivel mundial, y se caracteriza por mayores niveles de glucemia en ayunas, resistencia a la insulina, producción anormalmente alta de glucosa en el hígado y reducción de la secreción de insulina estimulada por la glucosa.

La falta de control de la glucemia se asocia a largo plazo con mayor riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares, como enfermedad arterial coronaria, accidente cerebrovascular, hipertensión arterial, nefropatía, enfermedad vascular periférica, neuropatía y retinopatía.

Las estrategias actuales de tratamiento incluyen la reducción de la resistencia a la insulina, el suplemento con insulina exógena, el estímulo de la producción endógena de insulina, la reducción de la liberación de glucosa hepática y la limitación de la absorción de glucosa. Los secretagogos, como las glinidas, son ampliamente utilizados, pero deben ser administrados antes de las comidas para evitar el riesgo de hipoglucemia.
               
El péptido 1 similar al glucagón (glucagon-like peptide-1 [GLP-1]) estimula la síntesis de insulina y su secreción en respuesta a la ingesta inhibe la liberación de glucagón y favorece la proliferación de células beta pancreáticas. El efecto del GLP-1 depende más directamente de la glucemia que otros fármacos insulinotrópicos, como las sulfonilureas, por lo que es capaz de normalizar la glucemia con menor riesgo de hipoglucemia.

La infusión continua de este péptido durante 6 semanas en pacientes con diabetes tipo 2 se asoció con mayor secreción de insulina y normalización de la glucemia en ayunas y la posprandial, sin efectos adversos graves. Si bien estos resultados sugieren que su uso podría ser una estrategia terapéutica adecuada, la GLP-1 activa es rápidamente degradada por la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4).

Puesto que se detectó que la inhibición de esta enzima se asocia con mayor concentración plasmática de GLP-1 activa y secreción de insulina en respuesta a mayores niveles de glucemia, los inhibidores de la DPP4 podrían representar fármacos hipoglucemiantes útiles, con buena seguridad y dosis únicas diarias.

Varios inhibidores de la DPP4 ya están aprobados para su uso, como la sitagliptina, la vildagliptina, la alogliptina, la saxagliptina y la linagliptina; otros están en etapas avanzadas de ensayos clínicos. El diseño de los primeros inhibidores que se crearon se asoció con inestabilidad química, por lo que no era posible administrarlos una vez por día, y baja selectividad para la DPP4; la inhibición de las dipeptidil peptidasas 8 y 9 se relacionó con toxicidad multiorgánica (alopecia, trombocitopenia, anemia y esplenomegalia, entre otros eventos) en ratas y perros, e inhibición de la proliferación y activación de linfocitos T.

Los autores comenzaron el estudio de inhibidores nuevos de la DPP4 con el objetivo de mejorar la estabilidad química de los compuestos y su selectividad sobre esta enzima. En el presente estudio se describe una estructura no lineal que se asoció con mejor eficacia y selectividad y la creación posterior de la teneligliptina, fármaco aprobado para el tratamiento de la diabetes tipo 2.