Aripiprazol en el trastorno bipolar

Introducción y métodos

               
En niños, el trastorno bipolar es una enfermedad dañina que se asocia con discapacidad funcional importante y menor calidad de vida. Si bien previamente se consideraba que esta entidad es poco frecuente en población pediátrica, actualmente se cree que es más común, pero muchas veces el diagnóstico es erróneo, debido a la falta de información sobre la heterogeneidad de este cuadro en niños y adolescentes. Cada vez más individuos de esta edad requieren consultas a servicios de salud mental por inestabilidad emocional relacionada con conductas agresivas e irritabilidad intensa, y entre 1994 y 2003 las tasas de diagnóstico de trastorno bipolar aumentaron 40 veces.

Se estima que los cuadros del espectro de la bipolaridad afectan a hasta 2% de los niños y adolescentes a nivel mundial, y en Estados Unidos se calcula que 2 millones de niños < 13 años sufrirían trastorno bipolar. Al menos un tercio de los casos, o hasta 50 a 66% en algunas series, de trastorno bipolar de la adultez comienzan en la niñez o adolescencia, y se considera que este cuadro aparece tempranamente si los síntomas inician antes de los 18 años. Los resultados psicosociales de estos casos de aparición temprana parecen ser peores que cuando la enfermedad comienza más tardíamente, con mayor velocidad de ciclado y mayores riesgos de drogadicción e intentos de suicidio. Además, los primeros sufren consecuencias a largo plazo que afectan considerablemente su capacidad de funcionamiento normal en la vida cotidiana, la escuela, las relaciones familiares y las interacciones sociales. Con el fin de controlar los episodios emocionales y evitar las recidivas, los pacientes pediátricos requieren tratamientos cuidadosos.
               
El tratamiento actual del trastorno bipolar en pediatría incluye varios tipos de intervenciones farmacológicas, psicoterapéuticas, psicosociales y educacionales. Durante muchos años, estos niños fueron tratados con antipsicóticos típicos y estabilizantes del estado de ánimo, pero actualmente el tratamiento incluye además varios antipsicóticos atípicos, como el aripiprazol, la olanzapina, la quetiapina y la risperidona, aprobados en Estados Unidos para este uso. Estos fármacos se asocian con menos efectos adversos neurológicos y mayor tolerabilidad, y, a diferencia de los antipsicóticos típicos, evitarían o retrasarían la aparición de depresión. Los tratamientos de primera línea generalmente incluyen el uso de antipsicóticos atípicos junto con estabilizantes del estado de ánimo, pero existe preocupación sobre la seguridad de estas combinaciones a largo plazo en niños y adolescentes. Si bien existen pruebas de ensayos clínicos aleatorizados de que la risperidona, la quetiapina y olanzapina serían superiores al placebo, se asociaron con aumento de peso y otros efectos adversos metabólicos y endocrinos.
               
El aripiprazol es un agonista parcial de los receptores D2 de dopamina que es eficaz para tratar varios tipos de psicosis y bien tolerado, incluso en niños y adolescentes. Se encuentra aprobado en Estados Unidos para el trastorno bipolar tipo I y el tratamiento agudo y de mantenimiento la esquizofrenia en adolescentes de 13 a 17 años. También está aprobado como monoterapia o como adyuvante del litio o el valproato para los episodios agudos de manía o mixtos asociados con el trastorno bipolar tipo I en pacientes de 10 a 17 años, y está indicado para tratar individuos de 6 a 17 años con irritabilidad asociada con trastornos autistas.
               
El objetivo de la presente revisión es discutir la eficacia del aripiprazol en trastorno bipolar en niños y adolescentes. Se realizó una búsqueda bibliográfica en bases de datos informatizadas y se seleccionaron estudios en los que se incluyeran niños y adolescentes y se evaluara la presencia de trastorno bipolar mediante métodos estandarizados. Se identificaron tres ensayos clínicos aleatorizados y controlados y otros cuatro estudios no aleatorizados.
 
Perfil farmacológico del aripiprazol
               
El aripiprazol es un agonista parcial del receptor D2 de dopamina, y se considera un antipsicótico atípico de tercera generación. Actúa mediante la estabilización de la neurotransmisión que depende de este receptor, sin bloqueo excesivo, y no se asocia con mayores concentraciones plasmáticas de prolactina o riesgo de síntomas extrapiramidales. Su afinidad por el receptor D2 es alta, y también tiene afinidad como agonista parcial sobre los receptores D3, los de serotonina 5HT1A y 5HT2A (su uso se asoció con menos síntomas de depresión y ansiedad, y el efecto de antagonismo mejoraría los síntomas negativos) y 5HT2C (su efecto de antagonismo se relacionó conmenos efectos obesogénicos) y, con baja afinidad, los de histamina H1, los alfa 1 adrenérgicos y los muscarínicos M1.
               
Generalmente el aripiprazol se administra una vez por día, en niños y adolescentes y tras 2 horas de la dosis se observa la concentración plasmática máxima y en adultos su tiempo de vida media plasmática es de 75 horas. Tras 14 días de tratamiento la farmacocinética es proporcional a la dosis. Este fármaco es metabolizado por enzimas del citocromo P450, pero no las induce ni inhibe, aunque podría interactuar con fármacos que sí lo hagan. La ingesta de alimentos no afecta su absorción vía oral.
 
Eficacia del aripiprazol en trastorno bipolar en niños y adolescentes
               
En un ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo que incluyó 296 individuos de 10 a 17 años con trastorno bipolar tipo I con episodios maníacos o mixtos se halló que el uso de 10 a 30 mg de aripiprazol diarios se asociaba con mejoría significativa en la escala de manía de Young tras 1 semana de tratamiento, y tras 4 semanas la proporción de sujetos tratados en quienes se observaba > 50% de mejoría era significativamente mayor que quienes recibieron placebo. Los principales efectos adversos asociados con el tratamiento, especialmente cuando se utilizaron 30 mg del fármaco, fueron somnolencia y síntomas extrapiramidales, y no se observaron diferencias significativas en el peso en comparación con placebo. En un estudio de seguimiento de estos pacientes durante hasta 26 semanas, 45.3%, 31.0% y 18.8% de quienes recibieron 10 o 30 mg del fármaco o placebo, respectivamente, completaron el tratamiento. Se observó mejoría significativamente mayor (p < 0.001) en la escala de Young y mayor tiempo transcurrido hasta el abandono del tratamiento en quienes recibieron el fármaco en comparación con placebo, y el aripiprazol fue generalmente bien tolerado. Los principales síntomas sobre los que el aripiprazol fue eficaz fueron la irritabilidad, la conducta de agresividad y el aumento de la actividad motora. Cuando se definió respuesta como la reducción > 33% en los puntajes en la escala de Young, y se observó que había respuesta en 73%, 77% y 38% de quienes recibieron 10 o 30 mg de aripiprazol (con un número necesario para tratar [NNT] de 3 en ambos casos), o bien placebo, respectivamente. Cuando se utilizó el criterio de > 50% de mejoría en esta escala, se halló que habían respondido 45%, 64% (con NNT de 5 y 3, respectivamente) y 25.5% de los incluidos en estos grupos, respectivamente.
               
En otra investigación se comparó el uso de aripiprazol con la administración de placebo en niños y adolescentes con trastorno bipolar y trastorno de déficit de atención con hiperactividad como comorbilidad. Tras 6 semanas se observó significativamente mayor mejoría en varias escalas de gravedad, incluyendo la de Young y la escala de manía en niños, en quienes recibieron aripiprazol (18 individuos de 8 a 17 años) en comparación con placebo (25 sujetos). En los primeros las tasas de remisión y respuesta fueron significativamente mayores en comparación con los segundos, sin diferencias significativas entre los grupos en cuanto al peso o los síntomas de hiperactividad o depresión. Se informó sialorrea y somnolencia como efectos adversos relacionados con el tratamiento con el antipsicótico. En otro estudio se comparó el uso de aripiprazol, olanzapina, quetapina y risperidona con la administración de placebo, y el aripiprazol fue superior a este último, pero no se hallaron diferencias significativas entre los antipsicóticos.
En varios estudios no aleatorizados ni controlados el aripiprazol fue eficaz para tratar varios tipos de trastorno bipolar o esquizoafectivo en niños, sin efectos adversos importantes.
 
Seguridad del aripiprazol en niños y adolescentes y conclusiones
               
El uso de aripiprazol se asoció con menor aumento de peso que otros antipsicóticos (aunque mayor que el placebo) debido a su baja afinidad por los receptores H1 y su antagonismo parcial de los receptores serotoninérgicos 5-HT2C  y no parece tener efectos sobre el perfil lipídico. Este fármaco podría provocar síntomas extrapiramidales (como temblores, salivación y distonía de gravedad leve a moderada) con mayor frecuencia que el placebo, y si bien existe controversia al respecto podría estar asociado con mayor riesgo de acatisia, especialmente cuando se utilizan dosis altas (30 mg diarios). El riesgo de sedación extrema por el tratamiento con aripiprazol parece ser bajo, pero este se asoció con mayor somnolencia, especialmente a dosis altas, y trastornos gastrointestinales. Los niveles plasmáticos de prolactina no aumentan (incluso se reducen) cuando se utiliza este fármaco, y no existen informes de que se asocie con efectos adversos cardiovasculares o riesgo de muerte súbita.
 
 
El aripiprazol es utilizado para mejorar la estabilidad emocional, con efectos ansiolíticos, antidepresivos y sedativos, y los autores concluyen que es eficaz y bien tolerado (con menores tasas de efectos adversos relacionados con el abandono del tratamiento) para tratar niños y adolescentes con trastorno bipolar. Su uso se asoció con estabilización rápida y bajo riesgo de deterioro del cuadro, pero no existen pruebas claras de que sea superior a otros antipsicóticos nuevos.