Deficiencia de zinc en niños

Introducción

El descubrimiento de más de 20 transportadores de zinc distintos refleja la extensa red de controles que se han desarrollado para utilizar este metal en diversas vías biológicas y para mantener la homeostasis del zinc a nivel celular. Si bien sigue habiendo brechas en la integración plena de las interacciones entre estos transportadores, se adquirieron notables ideas desde que fueron identificados los primeros transportadores a mediados de los años noventa.

Sin embargo, es menos claro cómo la red de transportadores responsables del tráfico de zinc se relacionan con observaciones a nivel de todo el cuerpo. Por ejemplo, los huéspedes humanos tienen la capacidad de responder a una amplia gama de ingesta de zinc, y de recuperar el "equilibrio" por privación aguda en cuestión de días, aunque una modesta privación a largo plazo lleva a cambios detectables en el crecimiento y la función inmune.

Por lo tanto, los procesos homeostáticos no son adecuadamente robustos para evitar la deficiencia. Como con todos los nutrientes esenciales, la insuficiencia alimentaria prolongada y/o el aumento de la severidad de la misma lleva a manifestaciones funcionales y de acomodación.

Este artículo proporciona una visión general de las características clínicas de la deficiencia de zinc, incluyendo algunos de los indicadores propuestos del estado de zinc, enfoques para identificar la deficiencia de zinc, factores predisponentes y poblaciones en situaciones particulares de riesgo de deficiencia de zinc, la comprensión actual de la homeostasis del zinc a nivel de todo el organismo, y nuevos conceptos acerca de la base de la deficiencia de zinc en entornos de bajos recursos.

Hay numerosos factores que enfrentan los lactantes y los niños en estos escenarios que los colocan en alto riesgo de deficiencia de zinc, mientras que los efectos de la deficiencia de zinc en sí mismos también exacerban los factores de riesgo dietarios, del huésped y ambientales.  Los conceptos actuales de la homeostasis del zinc sugieren que el impacto de estas interacciones puede llevar a mayores requerimientos de zinc.

Características clínicas de la deficiencia de zinc leve a moderada

Como se ha demostrado en modelos de animales jóvenes, una restricción progresiva y controlada de zinc en la dieta lleva a decrementos en la ganancia de peso y a una menor ingesta de alimentos. Estas respuestas ocurren con ingestas sólo modestamente por debajo de los requisitos.

El cese del crecimiento refleja una respuesta compensatoria para reducir la demanda.

Al mismo tiempo, se produce una respuesta rápida para reducir las pérdidas endógenas, principalmente las gastro-intestinales.

Además, se observa una anorexia aparente y un patrón cíclico de ingesta de alimentos, durante el cual el catabolismo tisular, incluyendo la degradación muscular, produce liberación de zinc (y otros elementos intracelulares).

Estas respuestas son similares a las observadas con la restricción de proteínas y otros nutrientes llamados 'tipo 2' para los que no hay una reserva sustancial que se pueda aprovechar en los periodos de baja ingesta.

En los humanos, la deficiencia de zinc leve a moderada también se caracteriza por deterioro del crecimiento, anorexia, retraso de la maduración sexual, cambios en el comportamiento y función inmune alterada, por ejemplo con impacto adverso en la inmunidad innata, reducción de citoquinas Th1 (IFN-γ, IL-2, y TNF-α), actividad de timulina y actividad lítica de las células NK.

La deficiencia de zinc moderada a severa se asocia con diarrea, pero los cambios en la integridad del tracto gastro-intestinal probablemente acompañan grados más leves de deficiencia. Se reportó reducción de la función de barrera, aumento de la permeabilidad, atrofia de las vellosidades, aumento de la uroguanilina y de los procesos secretores, e inflamación intestinal. Otros efectos subclínicos de la deficiencia de zinc incluyen el estrés oxidativo, el daño del ADN y la inflamación.

En estudios clásicos de deficiencia de zinc realizados en adultos previamente sanos, King y colegas reportaron que después de aproximadamente 1 mes de deficiencia grave, se observaron síntomas clínicos de deficiencia de zinc tales como cambios en el cabello, la piel y las membranas mucosas, pero las pérdidas totales de zinc corporal eran de menos del 5%. Estos síntomas de deficiencia se resolvían rápidamente con la reposición, que se lograba dentro de los pocos días de normalizar la ingesta.

La suma de estas observaciones indica que la falta de almacenamiento verdadero de zinc lleva a que las respuestas a la ingesta insuficiente tengan consecuencias funcionales, incluyendo especialmente las deficiencias en el crecimiento y en la función inmune. El hecho de que los síntomas clínicos ocurran con una pérdida relativamente pequeña del zinc corporal total indica que la corrección del déficit es al menos teóricamente factible con un aumento modesto en la ingesta en la dieta y/o con suplementos.

La falta de reservas y el rápido agotamiento de los pools críticos, sin embargo, hacen hincapié en que sin una adecuada ingesta constante, los sujetos pueden volver fácilmente a un estado de agotamiento. Desafortunadamente, en muchos entornos es virtualmente imposible asegurar una mejor calidad y/o cantidad de ingesta de zinc en la dieta.

Un factor de complicación adicional para las poblaciones en riesgo es el potencial aumento de las pérdidas endógenas recurrentes o en curso, por ejemplo, con diarrea recurrente, enteropatía o enfermedad hepática. Cualquiera de estas condiciones contrarresta la primera respuesta de los animales que se enfrentan con una deficiencia: la conservación de las pérdidas. El caso de una contribución de altas pérdidas endógenas será abordado más tarde.

También es probable que existan períodos críticos para las carencias, y las ventanas de plasticidad pueden ser limitadas. Un caso relevante de ello es el crecimiento, que es sensible a la edad e influenciado por una compleja interacción de factores, incluyendo la genética, así como factores endócrinos, ambientales, metabólicos y nutricionales.

Un niño pequeño puede ser más susceptible al deterioro del crecimiento por deficiencia de zinc, mientras que un niño de más edad con retraso en el crecimiento debido a las influencias intergeneracionales y a las deficiencias tempranas de nutrientes (incluyendo zinc) puede ser relativamente resistente a la suplementación con zinc.

Muchos factores pueden afectar negativamente el crecimiento lineal, incluyendo infecciones recurrentes, como diarrea, inflamación crónica, y deficiencias de micronutrientes incluyendo vitamina D. Aunque la deficiencia de zinc puede causar trastornos de crecimiento, sólo en circunstancias especiales es probable que sea el único factor. Así, mientras que la deficiencia de zinc en animales jóvenes provoca trastornos del crecimiento, no todos los trastornos de crecimiento son causados por la deficiencia de zinc.

En su forma más severa, los signos característicos de la deficiencia de zinc incluyen una característica dermatitis peri-orificial y peri-acral, alopecia, y diarrea. Estas características de la deficiencia severa están asociadas con una ingesta severamente restringida, una absorción deficiente en gran medida (como en el trastorno autosómico recesivo hereditario acrodermatitis enteropática) y/o un aumento de las pérdidas.

Las lesiones cutáneas son clásicamente descritas como inicialmente eccematosas, progresando a lesiones erosivas psoriasiformes o vesiculopustulosas, que comienzan en la zona perianal y perivulvar, alrededor de la boca con extensión a las mejillas y alrededor de las uñas y dedos. Si presenta una duración prolongada, la dermatitis se extiende al tronco, cara y extremidades.

Identificación de la deficiencia de zinc

"Aproximadamente 800.000 muertes al año están relacionados con la deficiencia de zinc"

La identificación de la deficiencia de zinc leve a moderada sigue siendo un reto molesto debido a la falta de biomarcadores sensibles y específicos.

A nivel poblacional, la Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso tres indicadores para identificar un riesgo elevado de deficiencia:

1. Prevalencia de insuficiente ingesta de zinc en la dieta.
2. Retraso del crecimiento.
3. Bajas concentraciones de zinc sérico/plasmático.

El indicador del zinc en la dieta se basa en el zinc dietético estimado y en la ingesta de fitato en una población en comparación con el requerimiento promedio estimado (RPE) para un subgrupo seleccionado. Una prevalencia de consumo inadecuado de zinc >25%, determinado por el método de punto de corte, en una población se considera evidencia de un riesgo significativo de deficiencia de zinc.

Para el retraso del crecimiento, que se define como un score Z de peso o talla para la edad <-2, se consideran que indican un riesgo elevado de deficiencia de zinc tasas ≥ 20% en niños menores de 5 años. ç

El zinc sérico se considera el mejor indicador bioquímico del estado del zinc en una población, con la prevalencia de la deficiencia de zinc mejor expresada como porcentaje con una concentración sérica de zinc por debajo de los valores de corte propuestos para una edad determinada y por las condiciones en las que se obtienen las muestras.

Una consideración importante para el uso del zinc en suero es el hecho de que se trata de un reactante de fase aguda negativo, y por lo tanto disminuye en respuesta a la inflamación. Idealmente, se obtienen marcadores de inflamación concurrentes y pueden ser utilizados para ajustar o eliminar resultados séricos de zinc que son bajos debido a la inflamación y no al poco zinc.

Se publicaron detalles de otros factores de complicación y estrategias para minimizar sus efectos. Se considera la prevalencia de bajas concentraciones séricas de zinc <20% de una población para indicar un alto riesgo de deficiencia de zinc. En el caso de prevalencia estimada por encima del umbral para cualquiera de estos indicadores, se considera que los esfuerzos para mejorar el estado de zinc una población están garantizados.

Aunque existe un amplio consenso de que la deficiencia de zinc es muy común en todo el mundo, no se conocen las cifras de prevalencia reales. La OMS estima que aproximadamente 800.000 muertes al año están relacionados con la deficiencia de zinc, y que más del 50% de estos son bebés y niños menores de 5 años. Se propuso una estimación de la prevalencia global de aproximadamente el 20%.

Basado en datos de balances nacionales de comida, se propone una cifra similar para una tasa global de ingesta inadecuada de zinc. Hay una mayor ingesta inadecuada de zinc en los países con una menor ingesta de energía, menor porcentaje de energía proveniente de alimentos de origen animal y las dietas con alto fitato: relación molar de zinc.

La prevalencia de retraso en el crecimiento estaba asociada en forma positiva con la ingesta inadecuada de zinc aunque la prevalencia de retraso en el crecimiento fue generalmente mayor que la ingesta inadecuada de zinc. Se observaron diferencias regionales en la prevalencia de ingesta inadecuada, con una prevalencia estimada del 30% en el sur de Asia. Treinta y dos países, principalmente en el sur y sudeste de Asia y en África subsahariana, tenían tasas de prevalencia de ingesta inadecuada de zinc >25% y de retraso del crecimiento >20%.

Una aplicación reciente de los tres indicadores descritos anteriormente llevada a cabo en Camerún ilustra el valor de la evaluación completa de la población. Las estimaciones reportadas de la deficiencia de zinc oscilaron ampliamente entre los tres indicadores, incluyendo la inadecuada ingesta dietética de zinc para el 29-41% de las mujeres, pero sólo el 8% de los niños, tasas de retraso del crecimiento en niños pequeños del 33%, y concentraciones bajas de zinc plasmático en el 82% de las mujeres y el 83% de los niños pequeños.

Es importante destacar, que se identificaron factores de riesgo similares tanto para bajos puntajes Z de talla para la edad y de bajas concentraciones plasmáticas de zinc. Estos factores de riesgo incluyen residencia en una región del país, vivir en un entorno rural, y el ser de bajo nivel socio-económico. Desde una perspectiva de salud pública, tales análisis pueden informar las estrategias de intervención para la mayoría de los grupos de población vulnerables y regiones.

Una alternativa a estos enfoques de población es el ensayo controlado aleatorio de los suplementos de zinc, utilizando un resultado que no es susceptible a los efectos farmacológicos. La detección de una respuesta significativa de crecimiento a un suplemento controlado de zinc es un ejemplo de ello, ya que no hay base para sospechar un efecto estimulante de crecimiento con un estado normal de zinc. Más bien, una respuesta de crecimiento se interpreta como evidencia de una deficiencia de zinc pre-existente.

Este enfoque se ha considerado el estándar de oro para la identificación de la deficiencia de zinc en una población. De hecho, los resultados de muchos ensayos de suplementación de zinc bien realizados con diversos ajustes durante las dos últimas décadas demuestran un pequeño pero muy significativo beneficio tanto en el crecimiento lineal como en el aumento de peso que fueron fundamentales para demostrar convincentemente la deficiencia de zinc generalizada en niños pequeños.

El diagnóstico de la deficiencia de zinc en un individuo está también limitado por la ausencia de un biomarcador sensible del estado del zinc. Como se ha revisado recientemente, la combinación de una historia médica completa, incluyendo al menos una evaluación dietética cualitativa, y la antropometría puede proporcionar un caso moderadamente fuerte a favor o en contra de la deficiencia.

Los marcadores de laboratorio tales como la concentración sérica o plasmática de zinc, fosfatasa alcalina y albúmina pueden proporcionar datos auxiliares útiles, pero en forma aislada no son diagnósticos.

Dada la baja especificidad de la antropometría y de muchos de los biomarcadores putativos y la limitada sensibilidad de las concentraciones séricas/plasmáticas del zinc, se pone de relieve la importancia de la dieta y de la historia de la alimentación, al igual que una "revisión de los sistemas" que se dirige específicamente a una potencial patología gastrointestinal. La información crítica que debe obtenerse de la historia de la dieta es la lactancia materna, cantidad y frecuencia de la ingesta de proteínas de origen animal, el grado de dependencia de los cereales o granos con alto contenido de fitatos (ver abajo) y la diversidad global de la dieta.

Poblaciones en riesgo de deficiencia de zinc

Los subgrupos de la población que están en riesgo de deficiencia de zinc son predecibles en base a la biología del zinc y su participación en innumerables vías anabólicas y de regulación. Así, los individuos con altas demandas para el crecimiento y la síntesis de tejido tienen relativamente altos requerimientos.

En la práctica, los grupos de alto riesgo y escenarios incluyen los bebés y niños pequeños, especialmente aquellos que recibieron una combinación de leche humana y alimentos complementarios principalmente basados en vegetales con bajo contenido de zinc, mala biodisponibilidad, y limitada diversidad; lactantes de bajo peso al nacer, debido ya sea a prematuridad o a ser pequeños para la edad gestacional.

Los niños mayores dependientes de dietas de baja diversidad, adecuación calórica marginal, fuentes de alimentos calóricos incluyendo principalmente féculas y consumo poco frecuente de proteínas de origen animal también están en riesgo de una inadecuada ingesta de zinc en la dieta. Aunque no es el foco de esta revisión, en entornos de bajos y medianos ingresos, las adolescentes y mujeres embarazadas y en período de lactancia también están en riesgo de deficiencia de zinc.

Además de la calidad de la dieta, muchos factores del huésped y contextuales es probable que jueguen un papel en última instancia, afectando el estado de zinc, incluyendo especialmente la deficiencia de zinc.

Aunque el tracto gastrointestinal se presenta como el sitio primario de respuestas homeostáticas, el riñón también puede tener un impacto, por ejemplo, con altas pérdidas de orina en bebés prematuros y enfermedad hepática, y con la conservación de la excreción de zinc en la orina con la restricción severa de zinc.

La magnitud de las pérdidas cutáneas es mucho menos comprendida y cuantificada, pero podría ser plausiblemente sustancial en climas cálidos. Antes de la vinculación de los grupos de población y las circunstancias con riesgo de deficiencia, los siguientes párrafos describen brevemente los principios básicos de la homeostasis del zinc a nivel de todo el cuerpo.

Con mucho, el énfasis principal de las investigaciones en los seres humanos ha sido sobre la absorción de zinc bajo diferentes condiciones nutricionales y clínicas, los efectos en la bio-disponibilidad de diferentes alimentos y en la dieta total, y las adaptaciones a diferentes condiciones.

Como los equipos y las técnicas mejoraron gradualmente durante el último cuarto de siglo, la aplicación de técnicas isotópicas estables de zinc avanzó la comprensión de la homeostasis del zinc humana y cómo cambia en respuesta a la ingesta inadecuada y excesiva de zinc. La información de importancia práctica que se está adquiriendo son datos cuantitativos sobre la homeostasis del zinc en el ser humano en todas las edades y en una gama de circunstancias ambientales y especialmente dietéticas.

Homeostasis del zinc

Los conceptos actuales de la absorción de zinc en huéspedes sanos refleja que se produce principalmente por el transporte activo en el intestino delgado proximal y es un proceso saturable.

Los datos publicados de estudios de personas que siguen dietas adecuadas en zinc biodisponible realizados por el programa de investigación de los autores y de otros investigadores muestran una respuesta de saturación de zinc total absorbida diaria (TAZ en inglés) a la ingesta total de zinc en la dieta (TDZ en inglés).

Se desarrollaron modelos de respuesta a la saturación (MRS), basados en los procesos de unión del transportador de zinc y en los efectos de otros factores de la dieta, por ejemplo, fitato, en ese proceso, para caracterizar esta relación.

Cuando se instalan los datos por medio de análisis de regresión no lineal, los modelos pueden proporcionar valores estimados para varios parámetros informativos: absorción máxima teórica (AMAX), la constante de disociación del transportador de unión de equilibrio de zinc (KT) y el TDZ requerido para lograr medio Amax (IA50).

En circunstancias normales de biodisponible adecuada de TDZ y en ausencia de enteropatía, la curva de respuesta de saturación se caracteriza por una relativamente alta absorción de zinc fraccional (FAZ en inglés) con ingestas bajas y una disminución a medida que aumenta la TDZ, es decir, la pendiente de TAZ vs TDZ es empinada al principio y se vuelve progresivamente menor a medida que aumenta la TDZ.

En contraste con el hierro, tanto la absorción fraccional como la cantidad total de zinc absorbida parecen estar determinada por la ingesta actual de zinc y no la ingesta pasada o a largo plazo. Por lo tanto, la deficiencia de zinc del huésped tiene una capacidad limitada para "regular en más" la eficiencia de la absorción para mejorar el estado. Esto sugiere que las dosis de zinc progresivamente mayores tendrán eficacia disminuida; la saturación de los transportadores de zinc teóricamente llevaría a reducir la potencia de la intervención con el tiempo.

El otro aspecto importante de la homeostasis de la 'ecuación' del zinc es la pérdida de zinc segregada de forma endógena desde el tracto gastro-intestinal. La fuente principal de este zinc es incierta, pero es probable que represente secreciones pancreáticas biliares así como intestinales. Las observaciones de que la conservación de zinc endógeno es una respuesta temprana a la restricción dietética de zinc, y que la excreción de zinc endógeno fecal (ZEF) está normalmente asociada con la cantidad de zinc absorbida diaria (TAZ), con el tamaño de las reservas de zinc intercambiables (EZP en inglés), y con el 'status' del huésped sugieren que se trata de un proceso regulado.