Asma, patogenia y nuevos tratamientos

Resumen

De los más de 300 millones de personas con asma en todo el mundo, el 10-15% sufre asma grave, resistente a los medicamentos actuales. Por este motivo son necesarios nuevos fármacos. Los adelantos de los últimos 10 años permitieron la creación de tratamientos con pequeñas moléculas y de agentes biológicos que pueden mejorar el tratamiento del asma en el futuro.

Varias clases nuevas de fármacos, entre ellos los β agonistas de acción ultraprolongada y los moduladores de las vías de la interleucina 4 (IL-4), IL-5, IL-13 e IL-17, se evaluaron en estudios aleatorizados controlados. Otras, entre otros los antagonistas del receptor 2 de la quimiocina CXC, los agonistas del receptor 9 tipo Toll y los inihibidores de la tirosinacinasa, están en investigación. Aún no hay evidencia suficiente para recomendar estos agentes.

Introducción

El asma afecta a más de 300 millones de personas en todo el mundo. Es una enfermedad heterogénea caracterizada por varios grados de broncoespasmo, hiperreactividad de las vías aéreas, secreción de mucus e inflamación crónica.

Si bien la muerte por asma se redujo con el empleo de glucocorticoides inhalados, el impacto global del asma sigue siendo alto y su frecuencia parece estar en aumento. Son necesario nuevos fármacos para el asma que resuelvan las limitaciones de los medicamentos actuales.

Epidemiología

El 11,6% de los niños entre 6 y 7 años en todo el mundo sufren síntomas de asma. Ciertos grupos específicos de la población tienen tasas más altas de asma, por ejemplo los que habitan en zonas urbanas y los de bajos ingresos.

Los motivos del aumento de la frecuencia del asma no se conocen claramente, pero entre las hipótesis aceptables se señalan las mayores tasas de atopía en los países occidentales y la mayor exposición a ciertas partículas. Además, debido al aumento del tabaquismo y de la obesidad, el asma es más frecuente entre los niños con padres fumadores y la obesidad se asocia con el asma en mujeres adultas.

Impacto social

Unas 250.000 personas por año mueren en el mundo debido al asma.

Tanto el ausentismo laboral como el escolar son mayores en las personas con asma.

Poblaciones específicas de pacientes tienen mayores tasas de morbimortalidad. Las tasas de mortalidad por asma son un 30% más altas en las mujeres que en los hombres y siete veces mayores en adultos > 65 años que en niños.

Fenotipos, endotipos y características inflamatorias representativas del asma

Investigaciones de las últimas dos décadas buscaron definir subtipos de asma. a fin de disminuir el impacto de ésta mediante el tratamiento de grupos específicos de pacientes, Si bien se puede subdividir a los pacientes según las variables clínicas, radiológicas y patológicas, numerosos estudios sugieren que los adultos estarían incluidos dentro de uno de los siguientes cinco grupos:

Grupo 1: asma grave con enfermedad alérgica de comienzo precoz, con predominio de linfocitos T helper tipo 2 (TH2). Este grupo tiene valores altos en las vías aéreas de eosinófilos, mastocitos, IgE y óxido nítrico exhalado (FeNO).

Grupo 2: inicio en la edad adulta con marcada eosinofilia en ausencia de otra enfermedad alérgica importante. Las vías del TH2 son importantes con notable presencia de interleucinas (IL), tales como IL-4, IL-5, e IL-13 en sangre.

Grupo 3: los síntomas son inducidos principalmente por el ejercicio. Los mastocitos tienen fuerte participación.

Grupo 4: muestra mínima presencia de TH2, pero obesidad notable.

Grupo 5: muestra mínima respuesta de TH2 y marcada neutrofilia en el esputo con respuesta de células TH17.

Hasta el presente, estos distintos fenotipos no generaron estrategias terapéuticas diferentes, pero a medida que surjan nuevos tratamientos y se creen agentes biológicos específicos, cabe esperar que la posibilidad de definir los subtipos según sus mecanismos moleculares predominantes o su respuesta terapéutica (endotipos) logre enfoques sobre blancos más específicos.

Patogenia

La patogenia del asma es compleja y varía según los endotipos clínicos. Las interacciones complejas entre los factores genéticos, epigenéticos y ambientales predisponen al paciente a desarrollar un número limitado de esquemas inmunitarios disfuncionales, que a su vez dictan la presentación de los endotipos clínicos.

Se considera que el asma es hereditaria en el 60% de los casos. Se identificaron varios genes candidatos que podrían intervenir en la patogenia del asma.

El locus ORMDL3/GSDMD del cromosoma 17q21 se encuentra asociado con asma de inicio infantil. Otros genes, incluidos el IL33 en el cromosoma 9 y el IL2RB del cromosoma 33, también participan.

Los cambios epigenéticos de la metilación del ADN son el medio por el cual las variaciones ambientales pueden producir cambios importantes en la frecuencia de la enfermedad.

Varias exposiciones ambientales se asocian con el asma, como la infección grave por el virus sincicial respiratorio del lactante, que predispone al asma años más tarde con una incidencia del 20%. A la inversa, la exposición a contenidos bacterianos se asocia con bajo riesgo de asma. Los mecanismos de estos fenómenos no están bien dilucidados. En la medida en que se identifiquen nuevos blancos genómicos y se establezcan nuevos tratamientos, la farmacogenómica del asma permitirá desarrollar un abordaje más personalizado.

Respuestas del huésped en la patogenia del asma

Los diferentes endotipos de asma muestran diversos grados de inflamación, hiperreactividad bronquial, producción de mucus y remodelado. Estos cambios patológicos están mediados por diversas células de las vías aéreas y por células que participan de la respuesta inmunitaria. Importantes moléculas de señales expresadas por y dirigidas a estas células constituyen importantes blancos terapéuticos.

Células epiteliales de las vías aéreas. Estas células son la principal barrera contra el estrés mecánico, el estrés oxidativo, los alérgenos, los contaminantes ambientales y los agentes infecciosos. Poseen receptores de reconocimiento, como el receptor tipo Toll R 4 (TLR4) que responde a estímulos infecciosos y alérgicos. Las células epiteliales también expresan diversas citocinas y quimiocinas (IL-25, IL-33, TLSP [thymic stromal lymphopoietin]) y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos. Todos estos elementos, junto con diversos tipos de leucocitos y células dendríticas, conforman los patrones de respuesta inmunitaria a los alérgenos, los contaminantes y los agentes infecciosos.

Células dendríticas. A semejanza de las células epiteliales, las células dendríticas están directamente expuestas al medio ambiente. Actúan como antígenos y expresan una variedad de receptores de reconocimiento en su superficie. También pueden ser reclutadas hacia las vías aéreas en respuesta a los alérgenos y patógenos. Pueden ser estimuladas indirectamente por las células epiteliales a través de diversas citocinas que actúan como mediadores y son capaces de reclutar eosinófilos.

Las células dendríticas afectan la diferenciación de las células T y pueden generar la respuesta de TH2 como ocurre en el asma atópica.

Células T. Tradicionalmente, las TH2 son las que predominan y se asocian con valores aumentados de IL-4, IL-5 e IL-13. Las citosinas IL-4 e IL-13 promueven la inflamación, mediante señales a los eosinófilos y las células B y estimulan el remodelado mediante señales a los fibroblastos, el músculo liso, las células dendríticas y las células epiteliales. Las IL-5 son esenciales para la supervivencia de las células B y la maduración y estimulación de eosinófilos.

Las células TH9 son células T CD4 positivas que segregan IL-9, se observan en pacientes con atopía y promueven respuestas alérgicas.

Las células reguladoras T, se caracterizan por la secreción del factor transformador de crecimiento beta (TGF-beta) y junto con las IL-10 son importantes por su capacidad de bloquear las respuestas atópicas.

Células B. Las células B son importantes en el asma atópica porque producen IgE. La IL-5 y el factor activador de las células B promueven la supervivencia de estas células.

Células linfoides innatas. Estas células son efectoras de leucocitos que son estimulados por IL-25 y por IL-33 y necesitan el factor de transcripción ROR como señal. Tienen la capacidad de diferenciarse en macrófagos y granulocitos mientras producen grandes cantidades de citocinas TH2 y estimulan a los eosinófilos.

Eosinófilos. Estas células derivan de los granulocitos de la médula ósea y su participación en el asma es central. Además de liberar proteínas granulares tóxicas, como proteínas cationes eosinofílicas y neurotoxinas derivadas de los eosinófilos, estas células segregan numerosas citocinas y quimiocinas, que promueven la inflamación a través de la vía TH2 y del daño de las células epiteliales.

Mastocitos. También son importantes en la patogenia del asma. Son estimulados por diversas vías y son una fuente importante de histamina, cisteinil leucotrienos y prostaglandinas que a su vez producen broncoconstricción, vasodilatación y la cascada alérgica inflamatoria.

Remodelado de las vías aéreas

Se trata de una constelación de cambios estructurales que ocurren en el asma, entre ellos lesión epitelial, aumento de espesor de la membrana basal, aumento de volumen del músculo liso de las vías aéreas, metaplasia de las células caliciformes y aumento de la angiogénesis y linfangiogénesis de las vías aéreas.
Lesión del epitelio. Durante el asma se produce lesión del epitelio, que se repara rápidamente iniciando cascadas de señales importantes para el asma en respuesta a varios estímulos. El proceso es mediado en parte por el factor de crecimiento epitelial. La reparación puede ser anormal con disminución de la función de barrera.

Espesor de la membrana basal. Estudios de biopsias mostraron aumento del espesor de la lámina reticular de la membrana basal reticular, que estaría mediado por los miofibroblastos en los pacientes con asma.

Masa del músculo liso de las vías aéreas. El aumento de la masa del musculo liso es un fenómeno reconocido. Este aumento estaría mediado en parte por la liberación de cisteinil leucotrienos de los eosinófilos. Gran parte de los síntomas del asma son consecuencia de la broncoconstricción del músculo liso hipertrofiado que de por sí se constituye en el asma en un órgano secretor promoviendo una respuesta inmunitaria y de mala adaptación. El proceso está mediado por numerosas citocinas.

Metaplasia de las células caliciformes. Constituye un cambio estructural importante en el asma y se observa principalmente en los modelos de asma derivados de TH2. El proceso depende del factor de crecimiento epidérmico y de IL-13 y es inhibido por IFN gamma.

Tratamientos actuales

Si bien es esencial evitar los alérgenos y las comorbilidades como el humo del cigarrillo y la obesidad, la piedra angular del tratamiento son los fármacos.

Los beta agonistas de acción corta actúan sobre la broncoconstricción independientemente del factor desencadenante que la produjo. En la mayoría de los pacientes con asma los corticoides inhalados son muy eficaces

El empleo de corticoides inhalados (beclometasona, budesonida, ciclesonida, fluocinolida, fluticasona y mometasona) puede mejorar los síntomas de asma, la calidad de vida, los parámetros de funcionalidad de las vías aéreas, la hiperreactividad y la frecuencia y la gravedad de las exacerbaciones.

Los agonistas beta de acción prolongada (formoterol y salmeterol) son eficaces cuando se emplean en combinación con corticoides inhalados en pacientes con síntomas o exacerbaciones. Los antagonistas de los leucotrienos (montelukast), también son eficaces solos o combinados con otro fármaco, especialmente en pacientes con fuerte componente alérgico o síntomas con el ejercicio. Los antagonistas muscarínicos de acción prolongada (tiotropio y aclidinio) producen broncodilatación y tienen eficacia modesta como tratamiento complementario de los corticoides inhalados y los beta agonistas de acción prolongada.

El omalizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la IgE, está recomendado actualmente por el National Heart, Lung, and Blood Institute de los EEUU, pero su alto costo limita su empleo.