¿Cuál es su eficacia? | 19 ENE 15

Antagonistas de receptores de mineralocorticoides en insuficiencia cardíaca

En los enfermos internados por insuficiencia cardíaca descompensada, fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida y diabetes, los índices de prescripción de antagonistas de los receptores de mineralocorticoides son bajos. La diabetes no parece comprometer la eficacia de estos fármacos.
Autor/a: Vaduganathan M, Dei Cas A, Gheorghiade M y colaboradores American Journal of Cardiology 114(5): 743-750, Sep 2014

La diabetes tipo 2 está presente en el 40% al 45% de los pacientes internados por insuficiencia cardíaca (IC) descompensada con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida. En estos enfermos, la diabetes se asocia con un pronóstico adverso luego del alta, y puede comprometer la eficacia y tolerabilidad de ciertos fármacos.

Los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARMC) mejoran diversos parámetros evolutivos en los pacientes con IC crónica y disfunción ventricular izquierda posterior al infarto agudo de miocardio (IAM). Algunos estudios sugirieron que también podrían ser útiles en los enfermos con diabetes y FEVI reducida.

El uso de estos fármacos suele verse limitado por el posible deterioro de la función renal y la hiperpotasemia asociadas, alteraciones que ocurren con mayor frecuencia aun en los pacientes tratados simultáneamente con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y bloqueantes de los receptores de angiotensina. Por su parte, la diabetes en sí misma representa uno de los factores de riesgo más importantes de hiperpotasemia potencialmente mortal.

En el período inmediato que sigue al alta, los enfermos con estas características son particularmente vulnerables a sufrir modificaciones agudas en el equilibrio hidroelectrolítico y neurohormonal, y en la función renal, situaciones que podrían incrementar aún más el riesgo de efectos adversos asociados con los ARMC.

El Efficacy of Vasopressin Antagonist in Heart Failure Outcome Study With Tolvaptan (EVEREST) incluyó a pacientes con indicaciones precisas de tratamiento con ARMC, es decir, FEVI reducida y síntomas leves a graves, en ausencia de trastornos basales renales o electrolíticos. El estudio brindó una oportunidad excelente para conocer con exactitud los patrones de prescripción de los ARMC en los enfermos internados por IC descompensada, FEVI reducida y diabetes.


Pacientes y métodos

El EVEREST fue una investigación prospectiva, internacional, aleatorizada, doble ciego y controlada con placebo destinada a conocer los efectos a corto y largo plazo del tratamiento con tolvaptán, un antagonista de los receptores de vasopresina-2, agregado a la terapia convencional, en pacientes con agravamiento de la IC, FEVI igual o inferior a 40%, y sobrecarga hídrica.

En el transcurso de las 48 horas que siguieron a la internación, los participantes fueron asignados al tratamiento por vía oral con tolvaptán o a placebo. La terapia contra la IC quedó a criterio del profesional, pero sobre la base de las recomendaciones vigentes para el abordaje óptimo de estos pacientes. Se excluyeron los sujetos con IC refractaria en estadio terminal, los que recibían hemofiltración o diálisis, los que tenían presión arterial sistólica (PAS) en decúbito supino < 90 mm Hg, y aquellos con niveles séricos de creatinina y potasio > 3.5 mg/dl y > 5.5 mEq/l, respectivamente.

Debido a que el tolvaptán interactúa con el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), el presente análisis post hoc se llevó a cabo en los enfermos que integraron el grupo placebo del EVEREST. Los pacientes se clasificaron según la utilización de ARMC en el momento del alta, en el estudio EVEREST y según la presencia de diabetes. La enfermedad renal crónica se definió en los pacientes con índice de filtrado glomerular (IFG) igual o inferior a 60 ml/min/1.73 m2, estimado con la fórmula del Modification of Diet in Renal Disease Study. El primer control se realizó a la semana del alta y antes de los días 10 y 17 posteriores al reclutamiento en aquellos que al décimo día permanecían internados. Los controles ambulatorios se efectuaron después de 1, 4 y 8 semanas y, cada 8 semanas, hasta las 128 semanas.

Las causas de la muerte y de las reinternaciones fueron adjudicadas por un comité independiente. En el presente análisis post hoc se utilizaron 2 criterios evolutivos del EVEREST: la mortalidad por cualquier causa (MCC), y el parámetro integrado por la mortalidad por causas cardiovasculares y la reinternación por IC. La mediana del seguimiento, en el EVEREST, fue de 9.9 meses (rango intercuartil [RIC] de 5.3 a 16.1 meses). Las diferencias entre los 4 subgrupos se analizaron con pruebas de Fisher, de la chi al cuadrado y de Kruskal-Wallis, según el caso.

El criterio principal de valoración fue la utilización de ARMC en el momento del alta. Los intervalos hasta los eventos se evaluaron con pruebas de orden logarítmico; mediante modelos proporcionales de Cox se estimó el hazard ratio (HR) con los intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

La edad; el sexo; la región geográfica; la FEVI; la PAS; los niveles de sodio, de urea y del fragmento N-terminal del péptido natriurético pro-B; la duración del QRS; el tratamiento farmacológico indicado en el momento del alta; la utilización de inotrópicos durante la internación; la clase funcional IV de la clasificación de la New York Heart Association (NYHA); la presencia de fibrilación o aleteo auricular; los antecedentes de hipertensión arterial; la presencia de enfermedad coronaria (EC) o de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); la IC de etiología isquémica; las internaciones previas, y la enfermedad renal crónica fueron los factores de ajuste incluidos en los modelos de regresión de Cox.


Resultados

El 3.3% de los 2 061 pacientes asignados a placebo en el EVEREST (n: 63) murieron durante la internación o no tuvieron información acerca del uso de ARMC en el momento del alta. El 62.3% (n: 1 245) de los pacientes fueron dados de alta con indicación de tratamiento con ARMC. El 37.5% de los enfermos (n: 750) tenían diabetes y el 59.2% de ellos (n: 444) recibieron ARMC en el momento del alta, en comparación con el 64.2% (n: 801) de los no diabéticos.

En la mayoría de los enfermos, la terapia con ARMC comenzó en el momento del reclutamiento y se mantuvo durante la internación (76.7% en el grupo de diabetes y 80.3% en los enfermos no diabéticos). La espironolactona fue el ARMC más utilizado, con independencia de la presencia o la ausencia de diabetes.

Los pacientes diabéticos, no tratados con ARMC, por lo general fueron de más edad (p < 0.001) y varones (p < 0.03); además, presentaron mayor FEVI (p < 0.003) y mejor clase funcional de la NYHA (p = 0.024). La indicación fue menos común en los enfermos reclutados en Norteamérica y en Europa Occidental, en comparación con los evaluados en Sudamérica y Europa del Este (p < 0.001).

La falta de indicación de ARMC se vinculó con una mayor prevalencia de otras enfermedades, como hipertensión arterial (p = 0.017), enfermedad vascular periférica (p < 0.001) e hiperlipidemia (p = 0.004), pero con índices más bajos de internaciones previas por IC, y de fibrilación o aleteo auricular.

La prevalencia de EC y de procedimientos de revacularización coronaria fue más elevada en los pacientes diabéticos, no tratados con ARMC. La PAS fue moderadamente más alta en los enfermos que no recibieron estos fármacos (p = 0.1). Asimismo, los niveles séricos de creatinina fueron más altos en los pacientes sin prescripción de ARMC en el momento del alta (p = 0.003).

Los pacientes que no recibieron ARMC, fueron tratados menos frecuentemente con diuréticos, digoxina, betabloqueantes e inotrópicos; en cambio, recibieron con mayor frecuencia antiagregantes plaquetarios.
Durante el seguimiento (mediana de 9.9 meses), el 26.5% de los enfermos con diabetes y el 22.8% de los pacientes sin diabetes murieron por cualquier causa, mientras que el 43.9% y el 35.8% de los sujetos, en el mismo orden, presentaron el parámetro combinado de análisis.

Entre los enfermos diabéticos, los que recibieron ARMC tuvieron índices más bajos de mortalidad por causas cardiovasculares y de reinternación por IC (p = 0.002) y de mortalidad por otras causas (p = 0.025); en cambio, el riesgo de muerte súbita cardíaca fue mayor (5.9% en comparación con 4.6%; p = 0.030). No se registraron otras diferencias en los parámetros evolutivos entre los subgrupos de pacientes con diabetes o sin diabetes tratados con ARMC o no tratados con estos fármacos.

Los modelos sin ajuste mostraron que, en los pacientes con diabetes, la utilización de ARMC se asoció con una reducción del 31% en el riesgo de mortalidad por cualquier causa (HR = 0.69; IC 95%: 0.52 a 0.91) y con una disminución del 19% del parámetro combinado de análisis (HR = 0.81; IC 95%: 0.65 a 1.01). En los enfermos sin diabetes, la terapia con ARMC no se vinculó a la mortalidad por cualquier causa o al parámetro combinado de evolución (HR = 1.16 y HR = 1.01, respectivamente).

 

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