Reporte de asos | 06 OCT 14

Lecciones aprendidas del estudio de 10.000 pacientes con sarcomas de tejidos blandos

Los autores se enfocan en una serie grande de pacientes, con sarcomas de tejidos blandos, recolectada prospectivamente en una única institución, ingresados y seguidos durante 3 décadas.
Autor/a: Brennan M, Antonescu C, Moraco N, Singer S Ann Surg 2014; 260(3): 416-422
INDICE:  1. Desarrollo | 2. Bibliografía
Desarrollo

Introducción

La habilidad para definir resultados y, en consecuencia, diseñar abordajes para el manejo de enfermedades malignas raras, es extremadamente difícil. El sarcoma de tejidos blandos es un grupo de diversas enfermedades malignas con presentación, comportamiento y resultado variables. Los sarcomas de tejidos blandos son complicados por el hecho de que representan, al menos, 80 tipos y subtipos histológicos potencialmente malignos; de ellos, el 50% son completamente malignos y comúnmente metastatizan, y el 50% son agresivos localmente, con algún potencial limitado de metástasis. Se considera que la mayoría de los sarcomas de tejidos blandos son esporádicos; sin embargo, en una pequeña proporción de los casos, factores genéticos, linfedema y terapia radiante previa, han sido identificados como factores predisponentes o asociados. Los sarcomas muestran varios grados de diferenciación mesenquimática, haciendo difícil el diagnóstico y la predicción de su comportamiento [1]. Ese problema se agrava por la naturaleza de estas enfermedades, algunas con progresión temprana, recurrencia y fallecimiento, y otras que continúan con recidivas múltiples o tardías por décadas.

Las bases de datos prospectivas, diseñadas cuidadosamente para recolectar variables importantes de los pacientes, predisposición, tumor y tratamientos, constituyen un abordaje que permite la definición de variables pronósticas para el resultado, brindando una descripción de la naturaleza de la recidiva y de la biología y, sin son seguidas asiduamente durante décadas, constituyen una rica fuente de atención, basada en conocimiento. En este reporte, los autores se enfocan en una serie grande de pacientes, recolectada prospectivamente en una única institución, ingresados y seguidos durante 3 décadas.

Materiales y métodos

En julio de 1982, se comenzó una base de datos prospectiva de pacientes internados, para todos los pacientes adultos (mayores de 16 años) admitidos en la institución, para el manejo quirúrgico de sarcomas de tejidos blandos. Eso incluye a pacientes presentando enfermedad primaria, localmente recidivada o metastásica, si iban a ser sometidos a un procedimiento quirúrgico. Los pacientes que fueron vistos en consulta o los que nunca fueron admitidos para un evento quirúrgico, no fueron incluidos. Esa fue una decisión deliberada, por la dificultad para el seguimiento de una multitud de pacientes derivados para una segunda opinión y/o tratamiento ambulatorio.

La decisión se tomó para incluir a los pacientes internados sometidos a procedimientos quirúrgicos, de manera de tener una rápida disponibilidad de tejidos para una clara definición del tipo y subtipo histológicos. Se registró prospectivamente una cuidadosa clasificación de otras característicos de los pacientes, del tumor y del tratamiento. Además, se pudo obtener, al momento de la presentación, un consentimiento para la recolección no sólo de tejido tumoral, sino también del tejido normal adyacente y, en años posteriores, de sangre, para el análisis de la línea germinal. Los datos son ingresados y revisados por el equipo de manejo de la enfermedad sarcomatosa, al momento de la admisión del paciente para internación, inicialmente semanalmente y después bisemanalmente, con todas las muestras de tumor clasificadas por tipo histológico, subtipo y grado (bajo vs alto) por un anatomopatólogo especializado en sarcoma y grabados en una base de datos prospectiva en curso. Las características anatomopatológicas que fueron usadas para definir el grado incluyeron: índice mitótico, necrosis, celularidad, pleomorfismo y tipo y subtipo histológicos o diferenciación.

Muestras congeladas de tejido de los especímenes quirúrgicos fueron depositadas y se registró el tipo de tejido y la ubicación de la congelación en la base de datos, ligándoselos directamente con las variables del paciente, tumor, tratamiento y resultados. Los pacientes fueron seguidos por recidiva local, sistémica, sobrevida específica por enfermedad y sobrevida global. Se inició un sistema automatizado por el cual, si un paciente ingresado en la base de datos retornaba a la institución, se enviaba una nota de seguimiento automáticamente al equipo de manejo de datos de sarcoma. Los pacientes sin seguimiento en los 6 meses posteriores al último registro, fueron identificados mediante reportes dedicados, de manera que el seguimiento alejado pudiera obtenerse en el momento oportuno.

Cualquier factor asociado o predisponente, incluyendo enfermedades genéticas subyacentes, tales como neurofibromatosis, retinoblastoma hereditario o síndrome de Li-Fraumeni, o antecedentes de exposición a radiación, o la presencia de linfedema – todos ellos conocidos como causas asociadas – fueron cuidadosamente documentados. No obstante, estas bases de datos no son estáticas y nuevas entidades son descritas y la clasificación histológica evoluciona, a través de la identificación de subtipos que definen más precisamente la biología del tumor y los patrones de conducta. Avances recientes en la caracterización molecular, genética y citogénica del sarcoma de tejido blando, han mejorado y refinado el diagnóstico y la etiología.

Para esta presentación, los autores se han enfocado en la distribución y resultados por sitio corporal, tamaño y profundidad, influencia del grado e histología y utilización de variables combinadas de pronóstico, para la predicción de resultados. Se describen las consecuencias de la recidiva local y la influencia de la caracterización molecular sobre el diagnóstico y el manejo.

Resultados

Desde julio de 1982 hasta mayo de 2013, se ingresaron 10.000 pacientes en la base de datos prospectiva de sarcoma de tejido blando. Aproximadamente el 40% de las lesiones ocurrió en las extremidades, 38% en áreas visceral y retroperitoneal y el resto distribuido en todo el cuerpo (Tabla 1). En la distribución de las lesiones en las extremidades, el muslo fue el sitio dominante, presumiblemente basado en el volumen presente de tejido blando. La distribución por sexo, tamaño y grado, se muestra en la Tabla 1. El sitio primario no fue conocido con precisión en algunos pacientes que se presentaron para ser tratados quirúrgicamente por recidiva local o metastásica. Para el grado, los autores excluyeron los tumores de estroma gastrointestinal (GIST), que no son clasificados sino caracterizados por tamaño y tasa mitótica.



•    TABLA 1: Distribución del 10.000 sarcomas de tejidos blandos en pacientes adultos admitidos para cirugía en el Sloan Kettering Cancer Center, entre el 1 de julio de 1982 y el 31 de mayo de 2013

El sitio es el mayor determinante del resultado y del patrón de recidiva. Las lesiones retroperitoneales e intraabdominales tienen propensión para la recidiva local temprana, con aproximadamente un 50% recidivando dentro de los primeros 5 años, seguido por una progresión continua e implacable, que se extiende por más de 20 años. Las lesiones en las extremidades y las viscerales, tienen una tasa de recidiva local de aproximadamente un 20% a 25% a 10 años, pero, en todos los sitios, la recidiva local tardía (>10 años) continúa ocurriendo, enfatizando la necesidad de un seguimiento alejado prolongado, dado que la recidiva local puede ocurrir a más de 2 décadas del diagnóstico inicial. Esos datos dan una descripción importante, no sólo de los resultados, sino también de la biología y patrones de conducta. Si se examina la sobrevida específica de la enfermedad, esto es, la muerte por la enfermedad, entonces el patrón es bastante diferente entre la lesión visceral y de la extremidad. Las lesiones en las extremidades, con una tasa de recidiva local de aproximadamente el 25% a 10 años, tienen una prevalencia de muerte específica por la enfermedad, de aproximadamente el 40% a 10 años, enfatizando la importancia de la enfermedad sistémica como causa de muerte.

Las lesiones retroperitoneales e intraabdominales, cuya recidiva local se extiende implacablemente por más de 15 años y excede el 60%, tienen un patrón de sobrevida específica de la enfermedad que es similar al patrón de la recidiva local, aunque con una contribución algo más pequeña de la enfermedad mestastásica. Más dramáticamente, las lesiones viscerales con una recidiva local de menos del 20% a 10 años, tienen una sobrevida específica de la enfermedad de aproximadamente el 35% a 10 años, enfatizando que la mayoría de esas muertes ocurre por enfermedad sistémica. La base de datos ha brindado, en efecto, información sobre el comportamiento biológico y patrón de recidiva o resultado global, esto es, que la muerte por lesiones en las extremidades y viscerales es predominantemente sistémica, mientras que en las lesiones retroperitoneales e intraabdominales, la causa dominante de muerte específica por la enfermedad, es la progresión local, aunque a menudo con progresión local multifocal.

Dos de los predictores más importantes de resultado son la histología/subtipo histológico y el grado. Para algunos tipos de sarcoma, el tipo histológico define el grado, con el sarcoma sinovial, rabdomiosarcoma y sarcoma de Ewing clasificados todos como de alto grado. Para el liposarcoma, los subtipos histológicos definen el grado, con el liposarcoma bien diferenciado y mixoide considerados como de bajo grado, y los liposarcomas desdiferenciado, de células redondas y pleomórfico, clasificados como de alto grado [2,3]. La distribución entre alto y bajo grado (~2:1) se ve en la Tabla 1. El grado es un predictor poderoso del resultado. Si se examina sólo a aquellos pacientes que se presentan con una lesión primaria (esto es, tratado primariamente en la institución) en la extremidad, hubo una tasa de recidiva local de aproximadamente un 20% a 10 años, para las lesiones de bajo y alto grado, mientras que la sobrevida específica de la enfermedad está altamente influenciada por el grado del tumor primario. La recidiva sistémica es infrecuente en las lesiones de bajo grado (<10%) a 20 años, mientras que en las lesiones de alto grado, la muerte por la enfermedad se acerca al 40% a 10 años. Nuevamente, la recidiva sistémica tardía (>10 años) y la muerte por la enfermedad, pueden ocurrir tanto en las lesiones de alto como de bajo grado. De interés: muchas de las lesiones iniciales de bajo grado que recidivan sistémicamente, pueden hacerlo con características de alto grado.

El tamaño y la profundidad son variables conocidas que pueden influenciar el resultado. No son necesariamente independientes, dado que es improbable tener un gran tumor superficial, mientras que se puede esperar que la mayoría de los tumores profundos tengan, al menos, 5 cm en su máxima dimensión. La distribución simple del tamaño primario se muestra en la Tabla 1 para todos los grados y presentaciones (primario y recidivas local y sistémica). Los pacientes con lesiones en las extremidades con un tamaño mayor a 10 cm tienen una sobrevida específica por la enfermedad menor al 40% a 15 años y la recidiva tardía y la muerte son vistas una vez más. Esto tiene distinciones importantes para los sistemas de estadificación, en donde el tamaño clásicamente es dividido entre menor a 5 cm y mayor a 5 cm. La combinación de tamaño y profundidad para las lesiones primarias de alto grado en la extremidad, enfatiza el impacto poderoso relativamente independiente del tamaño en relación con la profundidad, una vez que la lesión alcanza los 5 cm. y enfatiza la relativa rareza de las lesiones superficiales grandes (>5 cm), donde constituyen sólo el 8% de todas las lesiones mayores a 5 cm.

La distribución de la histología se muestra en la Tabla 1. Existe una relación dependiente del sitio con la histopatología, lo que se refleja en la dependencia del sitio de la metástasis inicial o dominante, con el sitio de la lesión primaria. Un ejemplo excelente es la dominancia del pulmón para el sitio primario en la extremidad y la predilección del leiomiosarcoma uterino por el pulmón, en contraposición con el GIST, que primariamente lo hace en el hígado. Las implicaciones para la sobrevida en el seguimiento alejado son obvias.
La histología es una variable que, con la progresión del tiempo y definición, se vuelve más precisamente definida. Un buen ejemplo es el leiomiosarcoma visceral, muchos de los cuales fueron clasificados como GIST, después del descubrimiento a fines de la década de 1990 de la activación de mutaciones en KIT y PDGFRA, específicamente en GIST. Esto proporciona conciencia de que esas bases de datos, en donde los datos inherentes pueden cambiar, se tornarán más variables. Esas bases de datos deben ser consideradas como entidades vivas y adaptables.

El diagnóstico de sarcoma de tejido blando ha sido revolucionado por el reconocimiento de las firmas diagnósticas moleculares. Eso no sólo se ve en muchas de las familias de tumores de Ewing, sino que también es aplicable a muchos otros subtipos histológicos [1]. Un buen ejemplo es el sarcoma sinovial, caracterizado por la traslocacion cromosómica t(X;18)(p11.1;q11.2) en casi todos los casos. Previamente considerado como un tumor que afectaba a adolescentes y adultos jóvenes, está claro en la actualidad que ese tumor puede ocurrir a lo largo de toda la vida. Más importante: considerado en el pasado como un tumor que ocurría en las extremidades y alrededor de las articulaciones, es claro actualmente que no deriva de la sinovia, aunque el tipo específico de célula es desconocido, y el tumor ha sido identificado en múltiples sitios inusuales, tales como la cabeza y cuello (menos del 10%), pared torácica o abdominal (menos del 10%) o sitios intratorácicos. Los autores han identificado esas lesiones especialmente en sitios inusuales, como el corazón, próstata y diafragma.

Las metástasis en ganglios linfáticos en el sarcoma de tejido blando son raras [4]. Cuando ocurre en ausencia de otras metástasis, algunos pacientes pueden ser rescatados. No obstante, la combinación de la presencia de una metástasis ganglionar linfática y otras metástasis es un signo de mal pronóstico.

Discusión

El presente reporte resalta la ventaja de tener grandes bases de datos enfocadas en entidades tumorales que son raras. Esos conjuntos de datos pueden ser utilizados no sólo para la predicción de factores pronósticos [3,5,6], sino también para la identificación de variados y variables eventos pronósticos al momento de la presentación, que influencian el tipo de recidiva, esto es, sobrevida específica relacionada con la enfermedad, sobrevida libre de metástasis o sobrevida global. Más importante: brindan una descripción estable de resultados específicos en pacientes, en una serie de enfermedades raras, brindando una línea de base para el resultado y riesgo previstos.

 

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