Vacunas contra rotavirus y diarrea

En febrero de 2006, el Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización recomendó el uso rutinario de la vacuna pentavalente contra el rotavirus (RV5; RotaTeq, Merck y Co., Whitehouse Station, NJ) en lactantes de EE.UU. con 3 dosis administradas por vía oral a los 2, 4, y 6 meses de edad. En junio de 2008, el Comité actualizó sus recomendaciones para incluir el uso de la vacuna monovalente contra el rotavirus (RV1; Rotarix, GSK Biologicals, Rixensart, Bélgica). RV1 es una vacuna de 2 dosis administradas por vía oral a los 2 y 4 meses de edad. Antes de la introducción de la vacuna, el rotavirus era la causa más común de gastroenteritis grave en niños menores de 5 años de edad en los Estados Unidos, con un valor estimado de 20 a 60 muertes, 55.000 a 70.000 hospitalizaciones y cerca de medio millón de consultas médicas ambulatorias cada año.
Desde la introducción de las vacunas contra el rotavirus, la utilización de los servicios de salud a causa de diarrea y los gastos médicos en los niños de Estados Unidos han disminuido sustancialmente. Más aún, los beneficios indirectos de la vacunación contra el rotavirus han sido observados en niños no vacunados y en adultos. Aunque el impacto y la efectividad de la RV5 han sido bien descriptos para las temporadas de rotavirus 2008-2009, hay menos datos disponibles sobre el impacto y la eficacia de la vacunación en las temporadas de rotavirus más recientes. Además, a causa de su introducción tardía, existe información limitada disponible sobre la eficacia del uso rutinario de RV1 en los niños de EE.UU.

Los autores evaluaron previamente los efectos directos e indirectos de la vacunación con RV5 en la utilización de asistencia sanitaria asociada con diarrea en los niños de Estados Unidos en 2008 y 2009 utilizando la información de las bases de datos de reclamos de seguros MarketScan. Para evaluar el impacto a largo plazo de la vacunación contra el rotavirus en niños menores de 5 años de edad en EE.UU., actualizaron su análisis con los datos para las temporadas de rotavirus de 2010 y 2011. Los objetivos fueron evaluar (1) la cobertura de la vacuna contra el rotavirus y correlacionarla con los cambios en las tasas de consultas ambulatorias, de consultas a los servicios de urgencias y de hospitalizaciones asociadas a diarrea en los años previos a la introducción de la vacuna vs. post-vaccinales; (2) la eficacia de ambas RV5 y RV1 en uso contemporáneo y la duración de la protección de la vacuna RV5; (3) los beneficios indirectos de la vacunación contra rotavirus; y (4) la reducción nacional en la utilización de asistencia sanitaria por diarrea y los costos asociados después de la implementación del programa de vacunación contra el rotavirus.

Métodos

Fuente de datos e identificación de los eventos de asistencia sanitaria asociados a diarrea
Se analizaron los datos para el periodo 2001-2011 de la Base de Datos MarketScan de Litigios y Reclamos Comerciales de Truven Health. Los datos de MarketScan derivan de los reclamos de seguros y contienen información deidentificada de diversos planes de salud públicos y privados. Los destinatarios de Medicaid no están incluidos.

Los eventos de asistencia sanitaria asociados a diarrea se identificaron mediante el uso de los siguientes códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, Modificación Clínica: enteritis viral, 008.6-008.8 (incluyendo rotavirus, 008.61); enteritis bacteriana, 001.0-005.9 (excluyendo 003.2) y 008.0-008.5; enfermedad parasitaria intestinal, 006.0-007.9 (excluyendo 006.3-006.6); presunta diarrea infecciosa, 009.0-009.3; presunta diarrea no infecciosa, 558.9; y diarrea no especificada, 787.91. Además de los eventos de diarrea por todas las causas, los eventos con código para rotavirus (codificados como 008.61) fueron también específicamente examinados. Un evento identificado como el principal diagnóstico de alta o uno de otros 15 posibles diagnósticos de alta para la tabla de admisión-hospitalización fue clasificado como una hospitalización. Un evento identificado en 1 de 2 campos diagnósticos de la tabla de servicios de consulta externa fue clasificado como consulta ambulatoria. Los eventos fueron clasificados como consultas al servicio de urgencias (es decir, ni hospitalizaciones ni consultas ambulatorias) si la leyenda "centro de atención de urgencia" o "sala de emergencia" estaba especificada ya sea en la tabla de admisión-hospitalización o en la tabla de servicios de consulta externa. Los pacientes evaluados en ≥ 1 ámbito para el mismo episodio de diarrea tuvieron su consulta incluida para cada entorno en el que fueron evaluados por ese episodio.

Cobertura de RV5 y RV1
Utilizando los datos de enero del 2006 a junio del 2011, los autores evaluaron la cobertura de RV5 y RV1 (definida como la administración de al 1 dosis de RV5 o RV1) en un subgrupo de niños con inscripción continua en un plan de seguro desde el nacimiento hasta por lo menos los 3 meses de edad. El criterio de inscripción continua garantizó que casi todas las vacunas administradas fueran capturadas.

Los niños de 13 estados con programas de vacunación universales que incluían la vacuna contra rotavirus en cualquier momento durante el período de evaluación o donde la inclusión de la vacuna contra rotavirus en el prorama de vacunación universal no se pudo determinar (Alaska, Idaho, Massachusetts, Maine, Dakota del Norte, New Hampshire, Nuevo México, Oregon, Rhode Island, Vermont, Washington, Wisconsin, y Wyoming) fueron excluidos de la evaluación de cobertura debido a que las vacunaciones en esos estados probablemente no habían sido facturadas a terceros pagadores por lo que probablemente no estarían registradas en esta base de datos. De acuerdo con la Encuesta Nacional de Inmunización (ENI) del 2010, la mediana (rango) de las tasas de cobertura de la vacunación contra rotavirus entre los niños de 19 a 35 meses de edad en estos 13 estados fue del 53% (42 - 77) en comparación con el 59% (44 - 82) en los estados sin vacunación universal contra el rotavirus. Dentro de la cohorte de cobertura, se identificaron los inscriptos que recibieron RV5 y RV1 utilizando los códigos 90680 y 90681 de la Terminología Actual de Procedimiento, respectivamente.

La cobertura al 31 de diciembre de cada año de estudio fue evaluada en base al grupo de edad y región. Para validar los resultados, los autores compararon la cobertura con al menos 1 dosis de vacuna contra difteria-tétanos-pertussis acelular (DTaP) dentro de los 3 meses de edad en la base de datos MarketScan con la cobertura de la vacuna DTaP informada por la ENI, considerada el estándar de EE.UU. para la cobertura en vacunación.

Tendencias en la utilización de los servicios sanitarios asociada con diarrea
Se evaluaron las tendencias en las tasas de utilización de asistencia sanitaria asociada  a diarrea para los niños enrolados < 5 años de edad que fueron evaluados en el entorno hospitalario, del servicio de urgencias, y ambulatorio. Los datos de todos los estados, inclusive los de aquellos con programas de vacunación universales, se incluyeron en el análisis de  tendencias. Los autores utilizaron el número de días en el que cada niño estuvo alistado por mes calendario y año del estudio como tiempo de seguimiento para el cálculo de las tasas de utilización por 10.000 personas-año de seguimiento.
Se examinaron las tendencias temporales en la tasa de utilización de asistencia sanitaria asociada a diarrea durante el período de estudio completo. Adicionalmente, se compararon las tasas de utilización de asistencia sanitaria por diarrea y las tasas de hospitalización con código para rotavirus durante cada uno de los años post-vacuna 2007-2011 (julio - junio) con las tasas medias anuales durante el período inicial de 5 años pre-vacuna, de julio del 2001 a junio del 2006, de acuerdo al grupo de edad y región censada. El número de consultas por diarrea en el servicio de urgencias o en consulta externa con un código específico para rotavirus fueron demasiado pocas como para analizarlas.

Examen de los beneficios directos de RV5 y RV1 en el uso contemporáneo
Para examinar los beneficios directos de las vacunas RV5 y RV1, se compararon las tasas de hospitalización con código para rotavirus y las tasas de utilización de asistencia sanitaria asociada a diarrea entre niños vacunados y niños con edad elegible no vacunados. Debido a que las tasas de enfermedad por rotavirus fueron bajas en la temporada de rotavirus de 2010, los análisis se restringieron a los resultados durante la temporada de rotavirus 2011 (es decir, de julio del 2010 a junio del 2011). Los niños con edad elegible para recibir al menos 1 dosis de RV5 o RV1 antes de la temporada de rotavirus del 2011 (es decir, aquellos con 3 - 23 meses de edad para el 1 de julio de 2010) y que estaban inscriptos continuamente en el mismo plan de seguro desde el nacimiento hasta el 30 de junio 2011, se incluyeron en el análisis. Los niños que eran de estados con programas de vacunación universal o que habían recibido esquemas mixtos de vacunación con dosis de RV1 y RV5 fueron excluidos. Las razones de las tasas y los intervalos de confianza del 95% asociados con la administración de RV1 o RV5 se ajustaron por trimestre de nacimiento mediante regresión de Poisson para las hospitalizaciones y regresión binomial para las consultas ambulatorias y en el servicio de urgencias. Las estimaciones ajustadas se restaron a 1 para obtener reducciones de las tasas ajustadas.

Duración de la protección por RV5
Para evaluar la duración de la protección proporcionada por RV5, los autores compararon las tasas de hospitalizaciones con código para rotavirus entre los niños vacunados y no vacunados, por grupos de edad (3-11 meses, 12-23 meses, 24-35 meses, 36-47 meses, y 48-59 meses). Se incluyeron todos los niños que eran elegibles por edad para recibir RV5 (es decir, edad menor que el límite superior de la primera dosis de 14 semanas y 6 días cuando RV5 fue autorizada el 3 de febrero de 2006) y que estaban matriculados en forma continua en su plan de seguro durante el período de tiempo completo comprendido dentro de cada grupo de edad. Los ratios de las tasas y los  intervalos de confianza del 95% asociados con la administración de RV5 se ajustaron por trimestres de nacimiento mediante regresión de Poisson; las estimaciones ajustadas se restaron de 1 para obtener reducciones de tasas ajustadas.

Beneficios indirectos de la vacunación por rotavirus
Para examinar los beneficios indirectos de la vacuna (es decir, protección de las personas no vacunadas debido a que las personas vacunadas no contrajeron ni transmitieron la infección), se compararon las tasas de hospitalización con código para rotavirus y la utilización de asistencia sanitaria asociada a diarrea entre los niños no vacunados con edad elegible y < 2 años de edad de julio a junio de cada año de estudio con las tasas previas a la vacunación. Las tasas se estandarizaron por trimestre de nacimiento para permitir la comparación entre los grupos de edad. Las reducciones de la tasa relativa y los intervalos de confianza del 95% se calcularon con el uso de ratios de morbilidad estandarizados, con las tasas prevaccinales como datos basales.

Estimación de las reducciones nacionales en las tasas y los costos de hospitalización
Extrapolando las tasas observadas de hospitalizaciones, consultas al servicio de urgencias y consultas ambulatorias asociadas a diarrea en los niños < 5 años de edad desde julio de 2007 hasta junio de 2011 para la población de los EE.UU. del 2009, se estimó la carga nacional de utilización de los servicios sanitarios asociada a diarrea después de la introducción de las vacunas contra el rotavirus. Los autores luego determinaron los pagos medios totales de las hospitalizaciones asociadas a diarrea y los convirtieron a dólares 2009 de valor constante, en base a los valores para atención médica del Índice de Precios al Consumidor de la Oficina de Estadísticas Laborales. Para el valor constante de los dólares tanto para el censo de población de EE.UU. como para el Índice de Precios al Consumidor, las estimaciones se basaron en datos a partir del 2009, que representa el punto medio del período de estudio de los autores (es decir, 2007 - 2011). Las medianas de los pagos se multiplicaron por el número de eventos asociados a diarrea para estimar los pagos nacionales. Los costos iniciales se derivaron de las tasas prevaccinales del 2001 al 2006. La reducción estimada de los costos de la utilización de los servicios sanitarios asociada a diarrea se calculó como la diferencia entre los pagos nacionales antes y después de la introducción de las vacunas contra el rotavirus.

Resultados

Cobertura de la vacuna contra el rotavirus
De una cohorte de > 406.000 niños menores de 5 años de edad procedentes de 37 estados, el 58% había recibido al menos 1 dosis de RV5, y un 5% había recibido al menos 1 dosis de RV1 para el 31 de diciembre del 2010. Siguiendo al rápido consumo de la vacuna contra el rotavirus después del otorgamiento de la licencia para RV5, la proporción de receptores de vacuna contra el rotavirus (ya sea RV5 o RV1) entre los niños < de 1 año continuó aumentando del 64% el 31 de diciembre del 2007 al 78% para el 31 de diciembre de 2010. En la misma cohorte, la proporción de niños que había recibido al menos 1 dosis de DTaP antes de los 3 meses de edad fue del 89%, en comparación con un 88% según la ENI.

Tendencias en la utilización de los servicios sanitarios asociada a diarrea
Durante el período 2001-2011, se registraron un total de 53.964 hospitalizaciones, 242.818  consultas al servicio de urgencias y 1.846.488 consultas ambulatorias asociadas con diarrea entre los niños < 5 años de edad. No se observó una tendencia secular en la utilización de la asistencia sanitaria por diarrea en los años previos a la vacuna, del 2001 al 2006. En cada uno de los años previos a la vacuna, las tasas de utilización de los servicios sanitarios asociada a diarrea alcanzaron su punto máximo en febrero-marzo en todos los ámbitos, de forma similar al patrón estacional de hospitalizaciones con código para rotavirus. Durante cada año post-vacuna a partir del 2007 y hasta el año 2011, este pico estacional se embotó en comparación con los años anteriores a la vacuna. Los picos estacionales durante las temporadas 2008-2009 y 2010-2011 fueron ligeramente mayores en comparación con los picos estacionales durante las temporadas 2007-2008 y 2009-2010.

En general, las reducciones en las tasas de hospitalización con código para rotavirus se correlacionaron con la cobertura de la vacunación en todos los grupos de edad, pero la magnitud de las reducciones tendió a exceder la cobertura de la vacunación en cada grupo de edad y año. En particular, durante las temporadas de rotavirus 2007-2008 y 2009-2010, se observaron reducciones sustanciales en las tasas de hospitalización con código para rotavirus en los grupos de mayor edad con una cobertura de vacunación más baja. En el período 2009 - 2010, la temporada de rotavirus con mayor reducción dentro de las cuatro temporadas posteriores a la vacuna, la tasa anual de hospitalizaciones con código para rotavirus entre los niños < de 5 años de edad se redujo en 94% en comparación con las tasas pre-vaccinales, de 14 hospitalizaciones por cada 10.000 personas-año durante 2001-2006 a 1 por cada 10.000 personas-año en 2009-2010.

Entre los niños < 5 años de edad, la tasas anuales de hospitalización asociada a diarrea, de consultas al servicio de urgencias y de consultas ambulatorias fueron significativamente menores durante cada una de las cuatro temporadas posteriores a la vacuna, del 2007 al 2011, con excepción de las tasas de consultas al servicio de urgencias y de consultas ambulatorias durante la temporada 2008-2009.
Las reducciones más importantes de las tasas se observaron entre niños de 1 año de edad. En 2009-2010, cuando se observaron las mayores reducciones de todos los años posteriores a la vacuna, las tasas anuales de hospitalizaciones asociadas a diarrea, de consultas al servicio de urgencias y de consultas ambulatorias se redujeron en 54%, 31% y 20%, respectivamente, en comparación con 2001-2006. Durante los meses pico de rotavirus de enero a junio, las disminuciones en las tasas de utilización de asistencia sanitaria asociada a diarrea superaron los descensos anuales en todos los grupos de edad y en cada año posterior a la vacuna, en consistencia con el impacto de la vacunación. Se observaron disminuciones en las tasas de hospitalizaciones asociadas a diarrea en cada región geográfica durante cada uno de los 4 años posteriores a la vacuna; las tasas de consultas al servicio de urgencias y de consultas ambulatorias debido a diarrea se redujeron significativamente en todas las regiones durante 2009-2011.

Examen de los beneficios directos de RV5 y RV1 en el uso contemporáneo
Durante 2010-2011, los niños que recibieron RV5 y los que recibieron RV1 tuvieron 92% y 96% menos hospitalizaciones con código para rotavirus, respectivamente, en comparación con los niños no vacunados de edad elegible (prueba de interacción, P = 0,48). La reducción en las tasas de hospitalizaciones asociadas a diarrea fue del 55% para los niños que recibieron RV5 y del 53% para los que recibieron RV1. Las reducciones en la tasa de hospitalización asociada a diarrea fueron similares en todas las regiones, excepto para los niños que recibieron RV1 en el Oeste, donde no hubo un efecto aparente y donde el número de niños que recibieron RV1 fue bajo, resultando en una alta variabilidad para esa estimación.
Las tasas de consultas al servicio de urgencias asociadas a diarrea se redujeron en un 31% en los receptores de RV5 y en un 33% en los destinatarios de RV1, en comparación con los niños no vacunados. Las tasas de consultas ambulatorias por diarrea entre los niños vacunados y  no vacunados fueron similares.

Duración de la protección por RV5
Entre los vacunados con RV5 en comparación con los niños de edad elegible sin vacunar, las tasas de hospitalización con código para rotavirus fueron 87% más bajas entre los niños de 3 a 11 meses de edad, 87% más bajas entre los de 12 a 23 meses de la edad, 86% entre aquellos de 24 a 35 meses de edad, y 81% más bajas entre aquellos de 48 a 59 meses de edad. Debido a las bajas tasas de hospitalización con código para rotavirus entre los niños vacunados de 36 a 47 meses de edad, las reducciones en las tasas no pudieron evaluarse para este grupo de edad.

Beneficios indirectos de la vacunación contra rotavirus
En general, se observaron reducciones del 50%, 77%, y 25% en las tasas de hospitalizaciones por rotavirus entre los niños no vacunados con edad elegible durante los años 2007-2008, 2009-2010, y 2010-2011, respectivamente, en comparación con las tasas pre-vaccinales. Estas  reducciones no se vieron en la temporada 2008-2009. También se observaron reducciones en las consultas en el servicio de urgencias y ambulatorias entre los niños no vacunados, principalmente durante el período 2009-2011.

Reducción nacional estimada de la utilización de los servicios sanitarios y costos asociados
Los autores estimaron que, a nivel nacional, se evitaron 176.587 hospitalizaciones, 242.335 consultas al servicio de urgencias y 1.116.869 consultas ambulatorias por diarrea entre los niños < 5 años de edad entre el 1 de julio del 2007 al 30 de junio de 2011. Aplicando esta reducción a la mediana de pago por hospitalización asociada a diarrea en la base de datos MarketScan del 2009, se estimó que los costos de la utilización de los servicios sanitarios se redujeron en 924 millones dólares para el período de 4 años.

Discusión

Los autores observaron descensos en las tasas de hospitalizaciones, consultas al servicio de urgencias y consultas ambulatorias por diarrea en niños de EE.UU. < 5 años de edad durante cuatro temporadas de rotavirus sucesivas luego de la implementación de la vacunación contra rotavirus, con una mayor disminución en los últimos años cuando la vacuna había alcanzado su mayor cobertura y durante los meses del año con picos de actividad del rotavirus. Tanto la RV5 como la RV1 fueron altamente efectivas en la prevención de las hospitalizaciones por rotavirus  y también de las consultas al servicio de urgencias y ambulatorias asociadas a diarrea; ambas vacunas confirieron una protección similar.

La protección de la vacuna RV5 para evitar hospitalizaciones por rotavirus se mantuvo en un alto nivel a través de los cuatro años de vida, sin indicación de disminución de la inmunidad. La reducción en las tasas de hospitalización con código para rotavirus entre los niños no vacunados en los años posteriores a la vacunación en comparación con los años previos a la misma indica los beneficios indirectos de la vacunación; la magnitud de los beneficios indirectos varió durante los años de estudio. En general, durante 2007-2011, se estimó que la vacunación contra rotavirus redujo la utilización de los servicios sanitarios por diarrea en ~ 1,5 millones de consultas y los costos asociados en $ 924 millones de dólares en los Estados Unidos.

Las reducciones en las hospitalizaciones asociadas a diarrea por rotavirus y diarrea por todas las causas en los niños de Estados Unidos durante las temporadas de rotavirus 2007-2008 y 2008-2009 han sido bien documentadas. Los resultados de los autores demuestran que estas disminuciones se sostuvieron y fueron mayores en las temporadas de rotavirus posteriores, en 2009-2010 y 2010-2011. Por otro lado, un patrón bienal en la incidencia de la enfermedad grave por rotavirus surgió en años posteriores a la vacuna, con una baja incidencia en 2007-2008 y 2009-2010 y mayor incidencia en años adyacentes.  Además, se documentaron disminuciones significativas en las temporadas de rotavirus 2009-2010 y 2010-2011 en las tasas de consultas al servicio de urgencias y ambulatorias por  diarrea; estos resultados ambulatorios no han sido bien evaluados en los análisis posteriores a la licencia de la vacuna en los Estados Unidos y no estuvieron reducidos significativamente en la evaluación previa de los datos MarketScan de las temporadas de rotavirus 2007-2008 y 2008-2009 de los autores. Tanto el aumento de la cobertura de la vacuna como la protección indirecta entre los niños de más edad y no vacunados pueden haber contribuido a las disminuciones en las consultas al servicio de urgencias y ambulatorias observadas durante 2009-2011. A finales del 2010, la cobertura de la vacunación contra rotavirus había alcanzado al 63% de los niños < 5 años de edad y al 78% de los niños < 1 año de edad; sin embargo, las tasas de vacunación contra el rotavirus aún eran ~ 10% más bajas que las tasas de vacunación para DTaP en este grupo de edad.

Este estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, no se incluye información sobre la etnia, la raza y el nivel socioeconómico en los datos MarketScan y las poblaciones sin seguro y con Medicaid no están representadas; estas lagunas pueden afectar en alguna medida la generalización de los hallazgos. Específicamente, la comparación de los resultados de la cobertura de MarketScan con las estimaciones de cobertura de la ENI entre la población asegurada públicamente o no asegurada debería ser interpretada con cautela.

En segundo lugar, la evaluación y la codificación para rotavirus no se realizan consistentemente en todos los ámbitos del cuidado de la salud; por lo tanto, los autores no fueron capaces de examinar específicamente el efecto de la vacunación contra el rotavirus codificado en las consultas al servicio de urgencias y ambulatorias. En tercer lugar, aunque se ajustó para la variación relacionada con la edad en el riesgo de enfermedad por rotavirus y los cambios en la cobertura de la vacuna en el tiempo mediante el control por trimestre de nacimiento, pueden no haberse considerado todos los potenciales factores de confusión. Por último, aunque se estimó la reducción en los costos de atención de la salud por diarrea después de la aplicación de la vacuna, un análisis completo de la rentabilidad de la vacunación requiere considerar otros factores, en particular el costo del programa de vacunación y el ahorro de los costos indirectos a partir de la prevención de la pérdida de productividad.

Conclusiones

En resumen, los hallazgos de los autores demuestran la disminución sustancial y sostenida en la utilización de los servicios sanitarios asociada a diarrea y en los costos relacionados en los niños estadounidenses después de la aplicación de la vacuna contra el rotavirus. Ambas vacunas contra el rotavirus presentaron una eficacia comparable y se documentó protección a largo plazo con la RV5. Se observaron beneficios indirectos de la vacunación y que han amplificado el impacto general del programa de vacunación.

Comentario: La diarrea por rotavirus afecta principalmente a niños menores de 5 años de edad, llevando a una amplia utilización de los servicios de salud. El presente estudio destaca la eficacia de la implementación de un plan de vacunación contra el rotavirus, no solo por la disminución sostenida en la utilización de los recursos sanitarios y los costos asociados en los años siguientes, sino porque también extiende la protección hacia las poblaciones de mayor edad y no vacunados. Se requerirán diversos estudios para evaluar el impacto que podría provocar la implementación de un programa universal de vacunación contra el rotavirus en nuestra población de pacientes pediátricos.