Introducción y objetivos

La asenapina es un antipsicótico atípico de primera línea aprobado para el tratamiento agudo y de mantenimiento de los pacientes adultos con esquizofrenia. Asimismo, el fármaco se encuentra aprobado para tratar a los pacientes adultos con trastorno bipolar tipo I que cursan episodios agudos maníacos o mixtos, sola o en combinación con litio o valproato. Todos los antipsicóticos atípicos tienen afinidad por los receptores dopaminérgicos D2 y serotoninérgicos 5-HT2A.

Si bien las sustancias disponibles son antagonistas D2, el aripiprazol actúa como agonista parcial. No obstante, cada agente tiene características farmacodinámicas particulares que resultan en diferentes niveles de eficacia y tolerabilidad.

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar las características de la asenapina en términos de estructura química, perfil de afinidad por los receptores, farmacocinética y metabolismo.

Métodos

El autor realizó una búsqueda de estudios en enero de 2014 que resultó en la identificación de 184 publicaciones sobre el metabolismo y el perfil farmacocinético de la asenapina. También, se consultó el prospecto de la sustancia y la información empleada por la Food and Drug Administration (FDA) para la aprobación del producto.

Resultados

La asenapina es un fármaco de la familia de los dibenzooxepino pirroles. Su fórmula química es C17H16ClNO-C4H4O4 y tiene un peso molecular de 401.84. Su solubilidad en agua es baja, en tanto que es soluble en metanol, etanol y acetona. Se comercializa como formulación racémica en comprimidos sublinguales de 5 mg o 10 mg, saborizados.

La asenapina tiene afinidad picomolar por los receptores 5-HT2C y 5-HT2A, subnanomolar por los receptores 5-HT7, 5-HT2B, 5-HT6 y D3 y nanomolar por los receptores D2, histaminérgicos H1 y H2, adrenérgicos alfa 1 y 2, D1, 5-HT5, 5-HT1A y 5-HT1B. La sustancia no tiene afinidad apreciable por los receptores colinérgicos muscarínicos y actúa como antagonista de todos los receptores mencionados.

La acción sobre los receptores 5-HT7 puede favorecer el funcionamiento cognitivo, en tanto que la acción sobre los receptores 5-HT2C también puede tener efectos favorables sobre la cognición y el estado de ánimo. La afinidad baja por los receptores muscarínicos resulta en la ausencia de efectos adversos anticolinérgicos, en tanto que el antagonismo H1 y alfa 1 adrenérgico puede provocar sedación. Si bien en antagonismo H1 podría generar aumento ponderal, este efecto no fue observado con frecuencia.

El antagonismo alfa 1 adrenérgico provocaría hipotensión ortostática y bradicardia refleja. La asenapina produciría corrientes inducidas por los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) en las neuronas piramidales. Esto tendría un efecto terapéutico sobre los síntomas cognitivos y negativos. Entre las interacciones farmacodinámicas de la asenapina, se menciona la combinación con el alcohol y otros agentes de acción central y el aumento del efecto de algunos antihipertensivos.

La creación de la formulación sublingual de asenapina tuvo lugar debido al metabolismo de primer paso hepático y gastrointestinal de la formulación oral. Luego de su administración sublingual, el comprimido se disuelve en segundos. La absorción es rápida y directa hacia la circulación y resulta en una biodisponibilidad del 35%. En cambio, la ingesta oral del comprimido genera una biodisponibilidad menor del 2%. Luego de administrar 5 mg de asenapina, la concentración máxima (Cmáx) es de 4 ng/ml y se alcanza luego de una hora (Tmáx). La vida media terminal se aproxima a las 24 horas y el estado estacionario ante la administración de 2 tomas diarias es alcanzado a los 3 días de tratamiento.

La ingesta de agua antes de los 10 minutos de administrado el comprimido disminuye la biodisponibilidad de la asenapina un 12% a 20%. De hecho, se recomienda no ingerir alimentos ni bebidas durante los 10 minutos posteriores a la administración. La ingesta de comidas con un contenido lipídico elevado antes de administrar la asenapina también puede disminuir la exposición al fármaco. Dicha exposición no es lineal al aumentar la dosis. En este sentido, se observó un aumento de la exposición a la sustancia de 1.7 veces al duplicar la dosis. La asenapina tiene un volumen de distribución elevado que indica su disposición extravascular, en tanto que el 95% del agente circula unido a las proteínas plasmáticas.

El metabolismo de la asenapina es rápido y genera compuestos hidroxilados y conjugados que no son activos desde el punto de vista clínico. La enzima principal que interviene en dicho metabolismo es la UDP glucuroniltransferasa 1A4 (UGT1A4). En menor medida, la asenapina es metabolizada mediante desmetilación y reacciones oxidativas catalizadas por las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450 (CYP450) 1A2, 3A4 y 2D6.

Las vías renal y hepática contribuyen en igual medida con la eliminación del agente y sus metabolitos. La insuficiencia hepática grave se asocia con un aumento de más de 7 veces del área bajo la curva (ABC) de la asenapina. En cambio, la insuficiencia hepática leve o moderada no modificó el ABC.

La insuficiencia renal leve provocó cierto aumento de la exposición a la asenapina, en tanto que la insuficiencia renal moderada y grave generó un aumento insignificante. No se halló una correlación entre la exposición a la sustancia y la depuración de creatinina. En consecuencia, no se recomienda administrar asenapina a los pacientes con insuficiencia hepática grave, en tanto que no es necesario modificar la dosis en presencia de insuficiencia hepática leve o moderada o en pacientes con insuficiencia renal.

El aumento de la edad se asoció con una disminución de la depuración de asenapina que coincidió con un aumento de la exposición a la sustancia del 30% en ancianos en comparación con lo observado en la población adulta. Asimismo, en pacientes ancianos se encontró un aumento de la Cmáx y del ABC. De todos modos, el fármaco fue bien tolerado en ancianos y no se recomendó modificar la dosis en dicho grupo etario. Hasta el momento no se informaron diferencias farmacocinéticas según el sexo. Tampoco se reportó un efecto significativo del grupo étnico sobre la concentración de asenapina.

De acuerdo con la información disponible, la administración de valproato, un inhibidor de la UGT1A4, disminuye la glucuronidación de la asenapina, pero no modifica su farmacocinética. La fluvoxamina es un inhibidor del CYP1A2 que aumenta el ABC de la asenapina. Por lo tanto, se aconseja precaución ante la administración simultánea de ambas sustancias. Por el contrario, no se recomendó ajustar la dosis de asenapina ante la administración concomitante de paroxetina, imipramina y cimetidina.

Debe tenerse en cuenta que la carbamazepina es un inductor del CYP3A4 y disminuye los niveles de asenapina si se administra durante un período prolongado. La asenapina puede aumentar los niveles de paroxetina, en tanto que no afecta en forma significativa los niveles de litio o valproato. El tabaquismo no tiene un efecto significativo sobre la farmacocinética de la asenapina, aunque es necesario contar con más estudios para obtener conclusiones definitivas al respecto.

No es necesario ajustar la dosis de asenapina al iniciar el tratamiento, aunque se recomienda definir la dosis según el cuadro clínico y otras circunstancias terapéuticas. Los pacientes con cuadros agudos de esquizofrenia deberían recibir una dosis inicial de dos tomas diarias de 5 mg y una dosis de mantenimiento de dos tomas diarias de 10 mg. En caso de episodios maníacos o mixtos asociados con el TBP, la monoterapia con asenapina debería tener lugar en dosis de dos tomas diarias de 10 mg. En cambio, si el agente se combina con litio o valproato, la dosis recomendada es de dos tomas diarias de 5 mg. De todos modos, la dosis de asenapina se adaptará a las necesidades clínicas de cada paciente. Dado que la vida media de la asenapina se aproxima a las 24 horas, es posible que la administración de una toma diaria resulte apropiada y ventajosa en términos de tolerabilidad y cumplimiento terapéutico.

Discusión y conclusión

La asenapina es un antipsicótico atípico con un perfil complejo de unión a receptores cuya concentración plasmática se correlaciona en forma significativa con la ocupación de los receptores D2. Dicha ocupación alcanza el 80% cuando se administran las dosis recomendadas de asenapina.

Las únicas interacciones farmacológicas de la asenapina destacables hasta el momento incluyen el aumento de los niveles de paroxetina debido a la inhibición del CYP2D6 generada por la asenapina y el aumento de los niveles de asenapina ante la coadministración de fluvoxamina, un inhibidor del CYP1A2. De todos modos, es necesario contar con estudios adicionales para definir el perfil de interacciones farmacológicas de la asenapina.

A la hora de elegir el antipsicótico para administrar, deben tenerse en cuenta numerosos factores relacionados con el antecedente de respuesta y tolerabilidad ante la administración de otras sustancias y las preferencias del paciente. A su vez, los antipsicóticos difieren en términos farmacológicos. La asenapina es el único antipsicótico disponible que se absorbe principalmente en la mucosa oral.

Es importante que los pacientes cuenten con la información necesaria sobre la ausencia de efectos terapéuticos adecuados ante la deglución del comprimido. Una de las ventajas de la formulación es la disminución de la posibilidad de evitar la ingesta del comprimido por parte de los pacientes. Además, la acción del fármaco es rápida y resulta útil en presencia de agitación. En este sentido, se informó una mejoría significativa del resultado de la Positive and Negative Syndrome Scale-Excited Component luego de 2 horas de administrar un comprimido de 10 mg de la sustancia. Si bien la recomendación oficial incluye la administración de 2 tomas diarias del fármaco, en la práctica clínica muchos pacientes reciben una sola dosis por día. Es necesario contar con estudios adecuados que permitan autorizar este esquema terapéutico.

La asenapina es un antipsicótico atípico adecuado para el tratamiento de los pacientes que requieren un fármaco relativamente seguro desde el punto de vista metabólico o que prefieren la vía sublingual. Entre las desventajas potenciales del agente, se menciona la recomendación de tomarla 2 veces por día y de evitar la ingesta de alimentos y bebidas durante los 10 minutos posteriores a la administración. Por último, el costo de adquisición puede ser una limitación, ya que hasta el momento no se cuenta con una formulación genérica de asenapina.