Diagnóstico y tratamiento | 03 NOV 14

Raquitismo en pediatría

Su causa es la ausencia de fosfato en las placas de crecimiento y en las superficies de mineralización ósea debido a insuficiente suministro de vitamina D, ya sea a partir de la exposición al sol o la dieta, es la causa principal.
Autor/a: Charlotte Jane Elder, Nicholas J. Bishop The Lancet, Volume 383, Issue 9929, Pages 1665 - 1676, 10 May 2014
INDICE:  1. Desarrollo | 2. Referencias
Desarrollo

Introducción

Hace un siglo, el raquitismo afectó a más del 25% de los niños en el Reino Unido. Hoy en día, el raquitismo es una de las enfermedades no trasmisibles más comunes en los niños del mundo en desarrollo,  y se piensa que está de nuevo en alza en el Reino Unido, a pesar de que los últimos datos fiables muestran que el grado de aumento es escaso.

El raquitismo se caracteriza por deformidad ósea y retraso en el crecimiento. Deformidades de las extremidades inferiores tales como piernas en arco, rodillas valgas, y otros cambios pueden causar pronunciada discapacidad, y las niñas con deformidad pélvica pueden morir durante un parto obstruido. Pueden ocurrir efectos a largo plazo sobre la salud del esqueleto con reducción del tamaño y la masa del hueso que predispone a fracturas por osteoporosis más adelante en la vida.

La definición patológica del raquitismo, la falta de mineralización del hueso recién formado, significa que el osteoide preformado no está mineralizado (osteomalacia) y que la calcificación endocondral en el cartílago de crecimiento está ausente o reducida, con deformidad asociada de la placa de crecimiento. Estas características son el resultado de la deficiencia de vitamina D en la mayoría de los casos, por lo general con una historia clínica fácilmente discernible y características bioquímicas y cambios radiológicos asociados (Tabla 1).

Lo que queda poco claro es si existe un umbral absoluto para la vitamina D, por debajo del cual el raquitismo es inevitable; el raquitismo también puede ocurrir cuando la vitamina D está dentro del rango asociado con la máxima absorción de calcio, pero la ingesta de calcio es baja.

En raros casos, las anomalías que afectan principalmente el metabolismo del fostato o la mineralización del tejido óseo podrían ser la causa. La comprensión de las complejidades de la homeostasis del fosfato aún está en evolución. Este artículo abordará estas cuestiones y otras áreas de controversia, como la contribución de los niveles bajos de vitamina D a las fracturas en la infancia.


Contexto histórico

La descripción original del raquitismo es atribuida diversamente a Whistler o Glisson, ambos ejerciendo en Inglaterra a mediados del 1600. El origen de la palabra en sí es poco claro, posiblemente en relación con el término alemán "wricken" que significa “torcido”. Glisson diferenció claramente el raquitismo del escorbuto infantil en base a observaciones post-mortem, aunque su tratamiento recomendado de ligaduras de lana de cordero a las piernas era claramente inadecuado.

En 1861-62, Trousseau identificó la ausencia de la luz solar y la mala nutrición como probables causas de raquitismo y sugirió remedios apropiados, incluyendo el aceite de hígado de bacalao. En 1890, Palm comentó sobre la relación entre el aumento de la latitud (y por lo tanto la disminución de la exposición al sol) y el raquitismo. Hess y Unger en 1916 realizaron un estudio controlado aleatorizado y mostraron los efectos positivos del aceite de hígado de bacalao sobre el raquitismo clínico en el distrito de Columbia de Nueva York, antecediendo a la obra clásica de Mellanby quien creó y luego curó el raquitismo en perros privados de la luz del sol y alimentados con papillas.

Hess y Unger también curaron el raquitismo infantil a través de la exposición a la luz solar. Daniels y colegas observaron que los lactantes alimentados con aceite de hígado de bacalao, además de su dieta normal, crecían más rápidamente que aquellos que recibían la misma dieta sola.

En 1932, Windaus caracterizó químicamente a la vitamina D2 y a la vitamina D3, hecho sucedido por los estudios clínicos de Jeans y Stearns en orfanatos americanos en los que lactantes con alimentación fluida recibieron diferentes dosis de vitamina D2 o vitamina D3. Los lactantes que recibieron 8,5-10 µg (340 a 400 unidades) de vitamina D al día tenían un promedio de 2 cm más de largo al año de edad que los niños que recibieron 1,5 -3,4 µg (60 a 135 unidades).

Los lactantes con la dosis más baja expuestos a la luz solar crecieron más rápidamente que aquellos con la mayor dosis que no fueron expuestos a la luz solar. En  posteriores estudios, los lactantes que recibieron dosis mayores a 45 µg por día (1800 unidades por día) crecieron menos rápidamente, y su tasa de crecimiento mejoró cuando la dosis se redujo a 10 - 15 µg por día (400 a 600 unidades por día). Estudios recientes no han mostrado un crecimiento más lento con estas dosis más altas. Los regímenes de dosis iniciales se reflejan en las actuales ingestas diarias recomendadas para el Reino Unido.


Metabolismo y acciones de la vitamina D

La vitamina D2 (ergocalciferol) se obtiene sólo de la dieta, mientras que la vitamina D3 (colecalciferol) se encuentra en el aceite de hígado de bacalao y pescado graso y es la forma sintetizada en la piel. La luz del sol, específicamente los rayos ultravioleta B en el rango de 290-315 nm, convierte el 7-dehidrocolesterol en pre-vitamina D3.

A una temperatura normal de la piel, la pre-vitamina D3 se isomeriza térmicamente durante un período de horas a vitamina D3. Aunque se podría esperar un aumento de los efectos biológicos de la forma natural (vitamina D3), en la década de 1930 Jeans y Stearn añadieron una u otra forma a la leche y las dos fueron igualmente efectivas en la prevención del raquitismo y en la mejora del crecimiento lineal, y ambas tienen efectos equivalentes a concentraciones plasmáticas de 25 – hidroxi vitamina D (calcidiol, 25OHD) elevadas.

La vitamina D se une a la proteína de unión de la vitamina D y es transportada al hígado para su 25 - hidroxilación (la principal enzima es la CYP2R1) y luego al riñón. El complejo proteína de unión de la vitamina D - 25OHD es excretado y luego reabsorbido en el túbulo proximal a través de los receptores endocíticos megalina y cubilina, donde es sometido a 1 - hidroxilación por la CYP27B1 resultando en el metabolito activo 1,25-hidroxi vitamina D (calcitriol,1,25 (OH)2D). La ausencia de la enzima CYP27B1 resulta en raquitismo vitamina D dependiente  tipo 1A y su tratamiento requiere el uso de calcitriol o de 1α - calcidol.

La 1,25 (OH)2D se une al receptor de la vitamina D, la cual heterodimeriza con el receptor de ácido retinoico para formar un complejo ligando-receptor que se dirige específicamente a elementos de respuesta en el genoma. Las mutaciones en el dominio de unión al ligando del receptor de vitamina D que resultan en raquitismo se pueden superar en algunos casos con altas dosis de calcitriol; sin embargo, las mutaciones en el dominio de unión del ADN no suelen responder a este tratamiento.

Los lactantes afectados presentan hipocalcemia y raquitismo severo, y son típicamente alopécicos. Tales niños necesitan altas dosis de infusiones de calcio por vía intravenosa todos los días hasta los 2 años de edad, y luego altas dosis orales de calcio. Se han descripto casos raros con receptor de vitamina D intacto, pero con interacción con proteínas anormales previniendo o reduciendo la transcripción. Tanto la 1,25 (OH)2D como la 25OHD son degradadas inicialmente por la enzima vitamina D 24 -hidroxilasa, codificada por la CYP24A1, cuya ausencia puede causar hipercalcemia idiopática infantil.

La principal acción de la 1,25 (OH)2D es aumentar la absorción de calcio a nivel intestinal por  regulación hacia arriba del canal de calcio TRPV6, el transportador intracelular calbindina D, y la bomba de calcio PMCA1b para mover el gradiente de concentración de calcio de los enterocitos al suero.

La absorción de calcio se reduce en un 70-75% en animales sin el receptor de la vitamina D; sin embargo, la posibilidad de que haya un umbral de 25OHD o de 1,25 (OH)2D para la reducción de la absorción de calcio no está clara.

La absorción de calcio fraccional en niños con bajas concentraciones de 25OHD (25-50 nmol/L) es de 0,34 en comparación con 0,28 a altas concentraciones de 25OHD (50-80 nmol/L), es decir, se absorbe más calcio de la dieta a menores concentraciones de 25OHD que a concentraciones más altas. Need y colegas revisaron los registros de 319 adultos con datos sobre la absorción integral de calcio y el perfil óseo y concluyeron que la absorción de calcio no cae hasta que la concentración de 25OHD es menor a 10 nmol/L; sin embargo, ya que no se ha realizado un trabajo similar en la población pediátrica y que las necesidades de calcio de los adultos son más bajas que las de los niños, no está claro cómo esto se extrapola a los niños en crecimiento.

Además, la 1,25 (OH2)D actúa en concierto con factores derivados de osteoblastos para aumentar la resorción ósea osteoclástica. Por lo tanto, el papel de la vitamina D en la homeostasis ósea parece ser principalmente mantener las concentraciones séricas de calcio por arriba del umbral a partir del cual se producen las alteraciones neuromusculares.


Fisiopatología

La ausencia de fosfato resulta en los cambios característicos de la placa de crecimiento observados en el raquitismo. Sabbagh y colaboradores investigaron diferentes modelos en ratones (depleción dietaria, hipofosfatemia ligada al X, y eliminación del receptor de vitamina D) y mostraron que el defecto unificador fue el fracaso de los condrocitos hipertróficos para someterse a la apoptosis, un proceso que es dependiente de la fosforilación de la caspasa 9 en dichas células. En la deficiencia de vitamina D el fosfato en ayunas es bajo, con pérdida del fosfato desde el riñón, así como con elevación de la hormona paratiroidea en respuesta a la disminución de la oferta de calcio.

Algunas de las formas determinadas genéticamente de raquitismo hipofosfatémico pierden fosfato como resultado de la inhibición del co-transportador renal de sodio-fosfato. En estas formas de raquitismo, existen concentraciones circulantes aumentadas de factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FCF23), un miembro de los factores endocrinos de crecimiento fibroblástico que no tienen dominios de unión de sulfato de heparina, y por lo tanto no se limitan a la matriz extracelular.

La unión del FCF23 al receptor del factor de crecimiento de fibroblastos requiere la presencia del αklotho; la ausencia ya sea del αklotho o del FCF23 en el hombre resulta en hiperfosfatemia y calcificación ectópica. La secreción de FCF23 es estimulada por el aumento de la ingesta de fosfato, por la 1,25 (OH)2D y por la hormona paratiroidea en algunos estudios.

A su vez, el FCF23 regula hacia abajo a la enzima CYP27b1 renal que crea la 1,25 (OH)2D y regula hacia arriba a la 24-hidroxilasa que destruye la 1,25 (OH)2D. Aunque se requiere de fosfato para la curación de la placa de crecimiento, la osteomalacia y la inclinación hacia la  deformidad de huesos largos en niños con raquitismo hipofosfatémico requiere de la 1,25 (OH)2D para resolver.

En los sitios de remodelación ósea, donde el hueso nuevo reemplaza al hueso viejo, y en la superficie perióstica ósea, la ausencia de fosfato resulta en la falla de la mineralización del componente fibroso del hueso, el osteoide. Se cree que el equilibrio de los inhibidores de la mineralización, tales como pirofosfato y fosfato, en la iniciación y propagación de la deposición de cristales minerales en la matriz ósea se encuentra bajo control local.

Los miembros de la familia de proteínas SIBLING (pequeño ligando de unión a integrina, glicoproteína ligada a N), que incluyen a la proteína de la matriz de la dentina 1, tienen un papel importante en la regulación de la mineralización del tejido óseo a través del balance del fosfato y de los inhibidores de la mineralización en la superficie del hueso. Las mutaciones de la proteína de la matriz de la dentina 1 resultan en raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo tipo 1. Sin embargo, con excepción de esta proteína, las proteínas SIBLING alteradas no producen un fenotipo raquítico en el hombre.

Todas las proteínas SIBLING contienen una fracción de matriz extracelular fosfoglicoproteica rica en ácido serina aspartato (conocida como ASARM) o una fracción peptídica escindible. El péptido ASARM se une fuertemente a la hidroxiapatita, puede inhibir directamente la mineralización ósea, puede provocar hipofosfatemia a través de la inhibición del co-transportador renal de sodio - fosfato, y podría ser un sustrato para el PHEX.

La similitud entre los fenotipos clínicos y bioquímicos en el raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X y en el raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo tipo 1 sugiere que el PHEX y la proteína de la matriz de la dentina 1 actúan en la misma vía para regular la expresión del FCF23. La proteína de la matriz de la dentina 1 y el FCF23 se expresan principalmente en los osteocitos localizados en la profundidad ósea y el PHEX en osteoblastos situados en la superficie ósea. El proceso de mineralización osteoide afecta el desarrollo de los osteoblastos que se convertirán en osteocitos.

Los procesos en los que se basan las interacciones son por lo tanto espacial como temporalmente complejos y podrían afectar otros aspectos de la estructura ósea. Cabe destacar que las radiografías de los huesos de pacientes con raquitismo hipofosfatémico heredado a menudo muestran esclerosis más que la osteopenia típica de las formas de enfermedad de la vía de la vitamina D.

La hipofosfatasia infantil, en la que la ausencia o deficiencia severa de fosfatasa alcalina tisular inespecífica resulta en insuficiencia para despejar el pirofosfato y otros inhibidores de la mineralización, se presenta con un fenotipo raquítico severo en los primeros días y meses de vida; las formas perinatales e infantiles tienen una tasa de mortalidad superior al 50%. Se ha reportado que la terapia de reemplazo con enzima recombinante orientada al hueso presenta algunos beneficios.

Tabla 1: Historia clínica y examen para el raquitismo inducido por deficiencia de vitamina D

Raquitismo en lactantes prematuros

El raquitismo se ha descripto repetidamente en los recién nacidos prematuros. Claramente, el suministro inadecuado de sustratos minerales, más que la deficiencia de vitamina D, es la causa principal. La mayoría de los lactantes afectados nacen con menos de 28 semanas de gestación o han tenido muchas dificultades que resultan en un retraso en el establecimiento de la alimentación enteral, y algunos podrían tener una enfermedad pulmonar crónica que requiere el uso de esteroides y diuréticos causando hipercalciuria.

Los niños con esta historia, y en particular aquellos que desarrollan hiperbilirrubinemia conjugada, presentan un aumento del riesgo de fracturas. El riesgo de fractura está probablemente aumentado aún más en estos niños por los períodos de inmovilización asociados con la enfermedad durante su estadía hospitalaria. Las fracturas de las costillas pueden estar ocultas y ser consecuencia de la fisioterapia.

La prevalencia de este tipo de fracturas al alta es poco clara porque las radiografías de tórax a la salida de la unidad neonatal no son una parte rutinaria de la atención; sin embargo, datos recientes sugieren que alrededor del 2% tiene fracturas de costillas en el primer año de vida.

Raquitismo, bajo nivel de vitamina D, y fracturas en lactantes nacidos a término

La medida en que la mineralización osteoide reducida disminuye la fuerza ósea en los primeros estadíos del raquitismo no está clara. Casos de una fractura, pero no de varias, han sido notificados en lactantes y niños con raquitismo. No se ha reportado asociación entre los niveles bajos de vitamina D en ausencia de raquitismo y el aumento de riesgo de fractura durante la infancia. Los datos sobre la frecuencia de raquitismo clínico en los lactantes que presentan hipocalcemia inducida por deficiencia de vitamina D son escasos, y los datos sobre el riesgo de fracturas posteriores están ausentes. Estas importantes cuestiones deben ser aclaradas.

Estos datos son necesarios tanto para aconsejar a los padres sobre el manejo de los lactantes con un riesgo potencialmente mayor de fractura, como para aclarar mejor el grado en que las medidas bioquímicas tales como la concentración baja aislada de 25OHD deben ser tenidas en cuenta en casos de sospecha de abuso infantil.

Trabajar con la definición de deficiencia de vitamina D

El consenso es que, como es la forma circulante de vitamina D con la vida media más larga, la 25OHD sérica es el marcador más adecuado del estado de la vitamina D. La controversia continúa, sin embargo, acerca de la definición de los umbrales de 25OHD para la suficiencia y deficiencia de vitamina D.

Qué se considera como normal depende del criterio de valoración clínica de interés, y se han propuesto umbrales de 25 a 100 nmol/L. El valor puede diferir en consideración de la salud general óptima y la buena salud ósea o en base a la necesidad de prevenir el raquitismo y la osteomalacia. La mayoría de los estudios en búsqueda de un estado óptimo de vitamina D para una buena salud han sido realizados en adultos y es probable que el valor de los niños difiera y varie con la edad.

Los autores desconocen la concentración absoluta de 25OHD que inequívocamente confiere una buena salud general u ósea en los niños. Claramente, a medida que la vitamina D disminuye, el riesgo de problemas de salud aumenta, pero hay muchos ejemplos de concentraciones muy bajas de 25OHD sin evidencia de raquitismo.

Entre los pediatras del Reino Unido, parece haber un acuerdo incipiente de que una 25OHD sérica de menos de 25 nmol/L representa deficiencia con una mayor probabilidad de raquitismo, mientras que menos de 50 nmol/L representa insuficiencia. A nivel mundial, existe apoyo para un mayor punto de corte pero diferentes organizaciones defienden diversas definiciones. La Guía de Práctica Clínica de la Sociedad de Endocrinología del 2011 (EE.UU.) define un valor mayor a 72,5 nmol/L como óptimo, menor a 50 nmol/L como deficiente, y concentraciones intermedias como insuficientes.

El Instituto de Medicina (EE.UU.) considera a las concentraciones de 25OHD menores a 30 nmol/L como deficiencia, punto de corte apoyado por los gobiernos de EE.UU. y de Canadá, y de manera similar la Sociedad de Endocrinología Pediátrica Lawson Wilkins, actualmente Sociedad de Endocrinología Pediátrica, define deficiencia como menos de 37,5 nmol/L e insuficiencia entre 37,5 nmol/L y 50 nmol/L.

Algunos médicos abogan la identificación de concentraciones de 25OHD séricas que indiquen un aumento del riesgo de eventos adversos en lugar de definir la deficiencia. La falta de consenso demuestra la importancia de tener en cuenta las covariables, como la ingesta de calcio, y de la falta actual de estudios controlados a gran escala mostrando los beneficios de la vitamina D administrada, ya sea en el hueso o en la salud general de los niños de diferentes edades.

Causa de raquitismo por deficiencia de vitamina D

La vitamina D fetal es adquirida por completo de la madre y sus concentraciones dependen del estado de la vitamina D materna, que a menudo es baja en las mujeres en edad fértil. La 25OHD materna atraviesa la placenta y experimenta una conversión placentaria a 1,25(OH)2D. Al nacer, las concentraciones de 25OHD en sangre de cordón se correlacionan estrechamente con las concentraciones maternas y varían del 68% al 108%.

Las madres repletas de vitamina D dan a luz niños repletos de vitamina D, y ocurren casos raros de raquitismo congénito en bebés nacidos de madres osteomalácicas. La leche materna es una fuente pobre de vitamina D, conteniendo menos de 1.5 µg/L (60 UI/L), a menos que las madres estén tomando dosis cercanas a las farmacológicas de 100 µg/día (4.000 unidades por día) de vitamina D. Los niños nacidos de madres repletas de vitamina D tendrán concentraciones séricas de vitamina D consistentes con deficiencia después de solo 8 semanas de alimentación materna exclusiva.

La exposición a la luz solar se reduce al vivir en la latitud, porque la síntesis de vitamina D se produce insignificantemente en latitudes mayores a 35° en el hemisferio norte y mayores de 32° en el hemisferio sur durante los meses de invierno.

La cobertura por costumbres religiosas o culturales y como medida de protección solar reduce sustancialmente la exposición cutánea a la luz ultravioleta B, al igual que el uso de protector solar.

La contaminación atmosférica en naciones en rápido proceso de industrialización podría recapitular los problemas del Reino Unido desde hace un siglo. La misma cantidad de síntesis de vitamina D exige un aumento de la exposición solar en individuos de piel oscura en comparación con los individuos de piel clara.

La fisiopatología del raquitismo es tal que es más aparente, y por lo tanto clínicamente más evidente, en períodos de máximo crecimiento, en particular en los primeros 2 años de vida, y también durante el estirón de la adolescencia. La presentación más típica para un niño con raquitismo es en el contexto de una insuficiencia materna debido a piel oscura, sin suplementos durante el embarazo, y con lactancia materna a largo plazo sin suplementación del lactante.

 

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