Infección por el VIH

Terapia antirretroviral

La combinación de los tratamientos antirretrovirales que fueron capaces de suprimir la replicación viral se desarrollaron a finales de 1990 y transformaron al VIH de una enfermedad progresiva con un desenlace mortal en una enfermedad crónica manejable.

Más de 25 medicamentos autorizados que bloquean la replicación del VIH en muchos pasos en el ciclo de vida del virus ya están disponibles. Los tratamientos antirretrovirales recomendados son menos tóxicos, más eficaces, tienen una carga de píldoras más baja, y se dosifican con menos frecuencia que los regímenes iniciales basados en inhibidores de la proteasa.

Los regímenes de terapia antirretroviral estándar combinan dos inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de nucleósidos (emtricitabina o lamivudina junto con uno de abacavir, tenofovir o zidovudina) con un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido, inhibidores de la proteasa o inhibidores de la integrasa. Varios regímenes de inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de nucleósidos eficaces se pueden utilizar si se desarrolla intolerancia o resistencia a los inhibidores análogos de nucleósidos de la transcriptasa.
Después de la iniciación de la terapia antirretroviral, la carga viral en plasma disminuye a concentraciones por debajo del límite inferior de detección de ensayos comerciales disponibles en la mayoría de las personas, por lo general dentro de los 3 meses. Por el contrario, la recuperación de células T CD4 en individuos en terapia antirretroviral es variable.

Factores asociados con la mala recuperación de los linfocitos T CD4 después de la terapia antirretroviral

Factores del huésped
•    Edad avanzada, bajo recuento de CD4, alt de ARN del VIH basal
•    Tipo de HLA
•    Polimorfismos genéticos en:
Receptores de quimioquinas / quimiocinas, CCR5D32,
Receptores citoquina / citoquinas interleuquina 7
Fas / ligando de Fas

Factores virales
•    CXCR4 utilizando el virus
•    Co-infección con citomegalovirus, virus de la hepatitis C, o GB virus C

Factores inmunológicos
•    Baja producción del timo
•    Mal funcionamiento de la médula ósea
•    Aaumento de la activación inmune
•    Proliferación
•    Senectud
•    Aumento de la expresión de PD-1
•    Aumento de la apoptosis

Las directrices en los países de altos ingresos permitirá a los médicos a elegir un régimen a partir de los inhibidores duales de nucleósidos de la transcriptasa reversa combinados con un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa, un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir, o un inhibidor de la integrasa, porque estos tres regímenes tienen una eficacia y tolerabilidad similar83 Las posteriores interrupciones del régimen de terapia antirretroviral se guían por el fracaso virológico y por los resultados de las pruebas de resistencia.

Para los países de ingresos bajos y medianos la OMS recomienda un enfoque de salud pública para el uso de la terapia antirretroviral de primera línea con esquema estandarizado (inhibidor de la transcriptasa reversa no análogo de nucleósido más inhibidores análogos duales nucleósidos de la transcriptasa reversa) y como segunda línea (inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir además inhibidores nucleósidos duales de la transcriptasa reversa.84

La vigilancia clínica y el recuento de CD4 se utilizan en muchos países de bajos ingresos, donde la supervisión de la carga viral no está disponible, pero los resultados de esta estrategia de monitoreo producen cambios innecesarios a terapia de segunda línea como la continuación de terapia primera línea ineficaces, lo que aumentará el número de mutaciones de resistencia. Los investigadores de un estudio 87 que comparó un enfoque de salud pública con enfoques individualizados de la terapia antirretroviral en personas que inician tratamiento en Sudáfrica y en Suiza, informaron resultados virológicos similares, pero la tasa de cambio por efectos tóxicos en Suiza fue mayor que en África del Sur.

Las tasas de mortalidad temprana después de la iniciación de la terapia antirretroviral son mucho mayores en entornos de recursos limitados que en los países de altos ingresos tras el ajuste por el recuento de CD4 al inicio, pero la diferencia se atenúa después de 6 meses.88

Se calcula una esperanza de vida cerca de lo normal para los pacientes (excepto en las personas que se inyectan drogas) que logran un recuento de CD4 normal y una carga viral suprimida con la terapia antirretroviral.89

Cada vez más datos sugieren que la terapia antirretroviral de corta duración iniciada en la infección temprana por VIH podría retardar la progresión de la enfermedad, pero se requiere de más estudios de pacientes con infección aguda.90 La mayoría de las directrices internacionales, incluidas las de los países de ingresos bajos y medianos84 han aumentado el criterio de CD4 para iniciar la terapia antirretroviral a 500 células por microlitro o más, a pesar de la buena evidencia de que la iniciación de la terapia antirretroviral con recuentos de CD4 superiores a 350 células por microlitro ofrece beneficios individuales.91

Se espera un mayor acceso a la terapia antirretroviral para reducir transmisión del VIH, pero la durabilidad de este efecto es desconocida, y comenzar la terapia antirretroviral temprano expone a los pacientes a los efectos tóxicos de las drogas y al desarrollo de resistencia antes de que se observen beneficios.92

El manejo clínico de los pacientes en los países de ingresos bajos y medianos  constituye un reto importante porque el número de personas elegibles para la terapia antirretroviral aumenta 16 700 000-25 900 000 en 2013, si se introdujeran las directrices de la OMS.4 En África subsahariana, el 57% de las personas espera una evaluación completa de elegibilidad para la terapia antirretroviral, y sólo el 65% de las personas que comienzan el tratamiento permanecen bajo cuidado después de 3 años.93 Las pérdidas durante el seguimiento se incrementaron con el aumento del tamaño de la población en un gran programa de terapia antirretroviral en el sur de Africa.94 Las bajas tasas de retención de la atención no se limitan a los países de ingresos bajos y medianos, como lo demuestra un report EE.UU. que señaló que sólo el 51% de los pacientes que fueron diagnosticados con VIH fueron retenidos en la atención en 2010.94

La adherencia sub-óptima es el principal factor asociado con el desarrollo de resistencia a los fármacos antirretrovirales.96 Algunos medicamentos (por ejemplo, emtricitabina, lamivudina, efavirenz, nevirapina, y raltegravir) seleccionan rápidamente para una mutación que confiere resistencia de alto nivel, mientras que la mayoría de los otros antirretrovirales seleccionan mutaciones de resistencia lentamente y necesitan varias mutaciones resistentes antes de la pérdida de la eficacia del fármaco.

Los pacientes que desarrollan resistencia a los antirretrovirales pueden transmitir virus resistentes a otros. La prevalencia de la resistencia a los antirretrovirales en personas con terapia previa con antirretrovirales en los países de altos ingresos ha alcanzado una meseta de 10 a 17% con resistencia a uno o más medicamentos antirretrovirales, mientras que la prevalencia es cada vez mayor en los países de ingresos bajos y medianos, alcanzando el 6,6% en 2009.97 Las directrices para los países de ingresos altos recomiendan una prueba de resistencia antes de la iniciación de la terapia antirretroviral, pero esta estrategia es demasiado costosa de implementar en entornos con recursos limitados.

Enfermedad de reconstitución inmune

La enfermedad de reconstitución inmune, también llamada síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, es una respuesta inmunopatológica resultante de la rápida restauración de la respuesta inmune de patógenos específicos a los antígenos pre-existentes, junto con la desregulación inmune, lo que ocurre poco después de la iniciación de la terapia antirretroviral.98

Lo más común es que los antígenos que desencadenan la enfermedad de reconstitución inmune sean de las infecciones oportunistas, como la tuberculosis, la meningitis criptocócica y retinitis,  citomegalovirus.99 La enfermedad de reconstitución inmune es común, con una incidencia global reportada del 16,1% en una revisión sistemática.99

La enfermedad causa una elevada morbilidad, pero la mortalidad es baja (4,5%), excepto con la meningitis criptocócica (20,8% de mortalidad). Los resultados de un pequeño ensayo aleatorizado controlado mostraron el beneficio de la prednisona adyuvante en pacientes con enfermedad de reconstitución inmune y tuberculosis asociada.100

La enfermedad de reconstitución inmune ocurre más comúnmente cuando se inicia la terapia antirretroviral en pacientes con recuentos bajos de CD4 o poco después de comenzar el tratamiento para la infección oportunista. Las estrategias para reducir las enfermedades de reconstitución inmune incluyen la iniciación de la terapia antirretroviral con recuentos altos de CD4, el retraso del inicio de la terapia antirretroviral en pacientes con una infección (especialmente si la infección incluye el SNC), y la detección y prevención de las infecciones oportunistas antes del inicio de la terapia antirretroviral. 98

Latencia, reservorios y potencial de curación

A pesar de los grandes éxitos de la terapia antirretroviral en el control de la replicación del VIH y en la reducción significativa de la morbilidad y la mortalidad, la terapia antirretroviral no puede curar el VIH y se necesita tratamiento de por vida. El VIH puede persistir en los pacientes en tratamiento antirretroviral debido a la memoria de las células T de memoria que es de larga duración y a la infección latente, 101 a la replicación residual en algunos individuos, 73 y los reservorios anatómicos como el tracto gastrointestinal, 102 tejido linfoide y el sistema nervioso central.103

La latencia se define como la integración del ADN del VIH en el genoma del huésped en ausencia de la producción de virus. La latencia se puede establecer in vitro a través de la infección directa de las células T CD4 en reposo en presencia de quimiocinas específicas, 104 o después de la reversión de una infección de las células T activadas a un estado de reposo.105

Muchos factores restringen la transcripción eficiente del VIH desde el provirus integrado en células en reposo T CD4 infectadas de forma latente incluyendo la sub-localización nuclear del provirus, la ausencia de factores de transcripción tales como NF-kB y el factor nuclear de células T activadas, la presencia de represores transcripcionales, el control epigenético del promotor del VIH (incluyendo la modificación de las histonas por acetilación y metilación, y la modificación del ADN), y las concentraciones sub-óptimas de la proteína del virus tat.110 Por último, las células T infectadas de forma latente pueden sufrir proliferation106 homeostática a través de la estimulación de citoquinas como la interleuquina 7,82 que contribuyen aún más a su larga vida media y la persistencia.

Mucho interés rodea el descubrimiento de una cura ya sea funcional (control a largo plazo del VIH sin tratamiento antirretroviral) o por esterilización (eliminación completa de todas las células infectadas por el VIH). Las esperanzas de que una cura podría ser posible surgieron por el reporte de caso de un hombre que fue sometido a trasplantes de células madre para la leucemia, 112 y de un bebé que comenzó la terapia antirretroviral poco después del nacimiento.113

El informe mejor documentado de curación del paciente de Berlín, 112 un hombre con VIH en tratamiento antirretroviral que tenía leucemia mieloide aguda y recibió dos trasplantes de médula ósea de un donante con un defecto en homocigotos CCR5, un correceptor llave que necesita el VIH para entrar en la célula. Poco después del trasplante, el paciente dejó la terapia antirretroviral y tuvo mínimo o ningún virus detectado en el plasma o tejido durante más de 6 años.114 Este caso ha inspirado el desarrollo de la terapia génica para eliminar de CCR5 en células T derivadas del paciente y las células madre con nuevas tecnologías que pueden eliminar efectivamente expresión de CCR5.115

El inicio temprano de la terapia antirretroviral por sí solo podría tener un efecto sustancial en la reducción de reservorios y en la preservación de una función inmune eficaz. El control a largo plazo de la viremia de bajo nivel después de la interrupción de la terapia antirretroviral se ha reportado en 1-15% de las personas que iniciaron el tratamiento antirretroviral en infección aguda.116 117 El inicio muy temprano de la terapia antirretroviral podría restringir la infección de larga duración.118

Otro enfoque para curar el VIH es eliminar las células T infectadas de forma latente. Una estrategia bajo investigación es la activación del VIH latente, que inducen la expresión de proteínas virales que conducen a la separación o la citólisis de las células infectadas. In vitro, muchos compuestos pueden activar la producción de VIH desde la latencia, incluyendo a los inhibidores de la histona deacetilasa, inhibidores de la metilación, activadores de NF-kB, tales como prostratina, y otros compuestos que incluyen disulfiram.119