Determinantes genéticos de la fibrosis pulmonar

Patogenia de la fibrosis pulmonar

"La forma más frecuente y letal de las neumonías intersticiales idiopáticas es la fibrosis pulmonar idiopática"

La fibrogénesis es una parte fisiológica y autolimitada del proceso de cicatrización en respuesta a la lesión tisular. Si la lesión es grave o repetitiva o si el proceso de reparación es descontrolado, la producción exagerada de componentes de la matriz extracelular puede conducir a excesivo crecimiento tisular, fibrosis e insuficiencia orgánica -evolución común de las enfermedades fibróticas que pueden afectar a muchos órganos, entre ellos los pulmones.

Algunas formas de fibrosis pulmonar se asocian con exposiciones ambientales u ocupacionales, como la asbestosis o la inhalación de aerosol de antígenos orgánicos (eg, Saccharopolyspora rectivirgula), con enfermedades reumatológicas (eg, esclerosis sistémica o artritis reumatoide), efectos tóxicos de fármacos (eg, amiodarona), o exposición a radiaciones.

Las neumonías intersticiales idiopáticas son de causa desconocida y probablemente generadas por la interacción entre una o más predisposiciones genéticas y desencadenantes ambientales, como el humo de cigarrillo.

Las neumonías intersticiales idiopáticas son un grupo diverso caracterizado por diversas formas de inflamación y fibrosis como resultado de daño del parénquima pulmonar, pero que comparten características clínicas, radiológicas y fisiológicas similares.

La forma más frecuente y letal de las neumonías intersticiales idiopáticas es la fibrosis pulmonar idiopática, una enfermedad devastadora que afecta principalmente a adultos mayores (mediana de edad al diagnóstico 66 años) con una mediana de supervivencia de sólo 2-3 años, mucho menor que la supervivencia de pacientes con otras neumonías intersticiales idiopáticas crónicas. Actualmente no hay tratamientos para la fibrosis pulmonar idiopática, salvo el trasplante pulmonar, aunque algunos fármacos (eg, pirfenidona y nintedanib) disminuyen la velocidad del deterioro funcional.

Asociaciones genéticas

Factores predisponentes
Numerosos datos contribuyeron al conocimiento de la importancia de los factores genéticos en la fibrosis pulmonar, entre ellas la gran variabilidad de la enfermedad en personas expuestas a concentraciones similares de polvos fibrogénicos, las diferentes respuestas a la fibrosis inducida experimentalmente en ratones y la aparición de fibrosis pulmonar en enfermedades hereditarias con manifestaciones clínicas pleiotrópicas (como la disqueratosis congénita y el síndrome de Hermansky Pudlak).

No obstante, la evidencia más fuerte de la influencia genética en la fibrosis pulmonar proviene de la aparición de la enfermedad en determinadas familias, por ejemplo en gemelos que no fueron criados juntos, en miembros de la familia relacionados genéticamente y en familias multigeneracionales.

Fibrosis pulmonar familiar
La mayoría de los casos de fibrosis pulmonar idiopática son esporádicos, en personas sin antecedentes familiares, pero en el 5-10% de los casos la enfermedad se produce en dos o más miembros de la misma familia. El patrón de transmisión genética es autosómico dominante. Sin embargo, algunas personas que heredan estos genes mutados nunca sufren la enfermedad, lo que se conoce como penetrancia reducida.

La fibrosis pulmonar familiar y la esporádica son indistinguibles desde el punto de vista clínico e histológico, pero las formas familiares tienden a aparecer más tempranamente y pueden mostrar algunas diferencias en las características radiológicas.

El tabaquismo es un factor de riesgo para la aparición de fibrosis pulmonar familiar, lo que sugiere que los irritantes pulmonares podrían acentuar el riesgo genético y que las interacciones genes - ambiente son esenciales para desencadenar la enfermedad.

Además, puede haber heterogeneidad anatomopatológica entre miembros de la misma familia, que sugiere que diferentes formas de neumonía intersticial idiopática podrían compartir orígenes genéticos comunes y que otros factores genéticos o ambientales actúan sobre éstos para producir diferentes manifestaciones fenotípicas de la enfermedad.

Mutaciones de la proteína C surfactante
Una de las primeras asociaciones genéticas identificadas fue una mutación en SFTPC, gen que codifica para la proteína C surfactante. Esta proteína es esencial para la función pulmonar y la homeostasis tras el nacimiento.

Posteriormente se identificaron una mutación autosómica dominante en una niña recién nacida y en su madre, que causa la deleción de exon 4 en el gen SFTPC gene y una mutación en SFTPC de sentido erróneo heterozigota (L188Q), que produce el precursor de una proteína mutada que se acumula en el retículo endoplásmico. Su acumulación activa la respuesta de proteína no plegada, una cascada de actividades que, aunque tiene por objeto proteger la célula, podría llevar a la apoptosis de la célula epitelial alveolar en casos de activación prolongada o intensa. Lo mismo sucede en la fibrosis pulmonar idiopática esporádica, lo que sugiere una vía patógena común. También las mutaciones en SFTPA2 parecen predisponer a la fibrosis pulmonar familiar.

Mutaciones de la telomerasa
Los telómeros son regiones de ADN no codificante, que protegen los extremos de los cromosomas contra la degradación. El complejo telomerasa mantiene la integridad de los telómeros al añadir secuencias a los extremos de los cromosomas. Sus dos componentes principales son la transcriptasa inversa (TERT) y la porción ARN (TERC).

Históricamente, se notificó fibrosis pulmonar en algunos pacientes con disqueratosis congénita, una enfermedad rara que cursa con insuficiencia medular y manifestaciones mucocutáneas. El 20% de los casos sufren también fibrosis pulmonar, que es la segunda causa de muerte en esta enfermedad (la insuficiencia medular es la primera).

Las formas autosómicas dominantes de disqueratosis congénita están ligadas a mutaciones heterocigóticas de TERC y TERT, pero la forma ligada al cromosoma X es causada por mutación de DKC1, que codifica para la disquerina, una proteína asociada a la telomerasa. Aunque la mutación de DKC1 es identificable en un tercio de los pacientes con disqueratosis congénita, la longitud del telómero está reducida en todos los pacientes, lo que sugiere que otros factores genéticos o ambientales contribuyen a la patogenia de la enfermedad. Al igual que en la disqueratosis congénita, gran proporción de pacientes con fibrosis pulmonar familiar tienen mantenimiento anormal de los telómeros.

Se hallaron mutaciones de TERT o TERC en el 10% de pacientes con fibrosis pulmonar hereditaria autosómica dominante y en el 1-3% de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática esporádica. La característica histopatológica más frecuente en pacientes con estas mutaciones es la neumonía intersticial, pero también se hallaron características heterogéneas de neumonía intersticial idiopática en individuos con cualquier mutación y en familiares con la misma mutación.

Esto indica que los telómeros cortos pueden causar diversas alteraciones histopatológicas. Son comunes en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática que no poseen alelos mutantes para la telomerasa; los pacientes con enfermedad esporádica tienen telómeros mucho más cortos que controles de la misma edad. El acortamiento de los telómeros puede ser adquirido, entre otras causas por el envejecimiento, que podría ser en parte la razón de la mayor frecuencia de la fibrosis pulmonar idiopática en ancianos.

Las disminuciones de la longitud de los telómeros aumentan el riesgo de enfermedad extrapulmonar, como la cirrosis hepática o la diabetes. Ambas son más frecuentes de lo que cabría esperar en la fibrosis pulmonar idiopática.

Estudio del genoma
Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS por las siglas del inglés) son un método no sesgado y libre de hipótesis basado sobre los datos aportados por el proyecto HapMap. Los GWAS pudieron identificar miles de locus que afectan la sensibilidad a trastornos complejos.

En un barrido de todo el genoma de seis familias de Finlandia, con numerosos miembros afectados con fibrosis pulmonar idiopática, se halló un haplotipo compartido en el cromosoma 4q31 que fue más común en individuos afectados que en controles sanos. Este haplotipo albergaba a ELMOD2, un gen expresado en ls macrófagos alveolares y el epitelio alveolar.

El primer GWAS efectuado para la fibrosis pulmonar idiopática, que examinó más de 200 000 polimorfismos de un solo nucleótido en 159 pacientes japoneses y 934 controles, confirmó la asociación con TERT y la contribución de la replicación y la estabilización de telómeros en la patogenia de la fibrosis pulmonar idiopática. Noth y col efectuaron un GWAS seguido por dos estudios de casos y controles en una gran cohorte de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. Identificaron nuevas variantes genéticas en TOLLIP (11p15.59) y SPPL2C (17q21.31) asociadas con susceptibilidad a la fibrosis pulmonar idiopática.

La importancia de TOLLIP en la regulación del sistema inmunitario lo transforma en un candidato biológicamente verosímil en la patogenia de la fibrosis pulmonar idiopática. Fingerlin y col efectuaron el mayor GWAS hasta ahora en la fibrosis pulmonar idiopática, con 2492 pacientes con neumonía intersticial idiopática (la mayoría de los cuales sufrían fibrosis pulmonar idiopática) y más de 6000 controles.

Confirmaron tres asociaciones genéticas ya conocidas (TERC en 3q26, TERT en 5p15 y MUC5B en 11p15) e identificaron siete nuevos locus de riesgo dentro de los genes que participan en la defensa del huésped, la adhesión intercelular y la reparación del ADN. La asociación entre el riesgo de fibrosis pulmonar idiopática y OBFC1, otro gen que afecta la longitud del telómero, destaca la importancia de la senescencia celular precoz en el desarrollo de la fibrosis pulmonar.

Otro gen ligado al riesgo de fibrosis pulmonar es DSP (6p24.3), que codifica para los desmosomas. Éstos son un componente de las uniones intercelulares adhesivas y son esenciales para conservar la integridad de los tejidos que sufren estrés mecánico, como la periferia pulmonar durante la respiración.

Genes de mucina
MUC5AC y MUC5B son las principales proteínas formadoras de gel en las secreciones de las vías respiratorias. Seibold y col informaron que el 38% de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, el 34% de los pacientes con neumonía intersticial familiar y el 9% de controles sanos eran portadores del alelo menor de una variante común ubicada tres pares de kilobases antes del lugar del comienzo de la transcripción MUC5B (rs35705950). Los pacientes con dos copias del alelo mutante MUC5B rs35705950 tenían aproximadamente 20 veces más riesgo de sufrir tanto la enfermedad esporádica como la familiar.

Ser portador del alelo mutante MUC5B se asocia no sólo con el riesgo de sufrir fibrosis pulmonar idiopática, sino también con mejor pronóstico. Hasta ahora, es difícil explicar el motivo de este hallazgo (ie, la misma variante confiere efectos opuestos sobre la susceptibilidad y la supervivencia).

A pesar de la solidez de la asociación de MUC5B con la fibrosis pulmonar idiopática esporádica y familiar, sólo una pequeña proporción de portadores de esta variante en la población general sufrirá a la larga fibrosis pulmonar idiopática, lo que sugiere que la predisposición genética es probablemente necesaria, pero no suficiente, para iniciar las vías patógenas.

Fibrosis pulmonar asociada con enfermedades reumatológicas

Diferenciación de la fibrosis pulmonar según los mecanismos patógenos
El pulmón sería un órgano importante en el desarrollo de enfermedades autoinmunes porque podría sensibilizar a las células T patógenas antes de ser reclutadas a los órganos vulnerables en los que atacan los autoantígenos y desencadenan la autoinmunidad. Asimismo, cada vez hay más conciencia de la afectación pulmonar (especialmente fibrosis) en las enfermedades del tejido conjuntivo.

Diferenciar la fibrosis pulmonar asociada con estas enfermedades de la fibrosis pulmonar idiopática puede ser difícil porque la afectación pulmonar intersticial puede ser la manifestación inicial en las enfermedades del tejido conjuntivo. Además, se observa neumonía intersticial, histológica o radiológica, en estas enfermedades, en especial en la artritis reumatoide.

Al evaluar a pacientes jóvenes con enfermedad pulmonar intersticial, especialmente a mujeres, es necesario un alto índice de sospecha de una enfermedad subyacente del tejido conjuntivo, ya que la fibrosis pulmonar idiopática es rara antes de los 50 años.

Artritis reumatoide
La artritis reumatoide se produce como resultado de la exposición ambiental en personas predispuestas genéticamente. Los factores de riesgo en un subgrupo de pacientes con esta enfermedad en los que se identificaron anticuerpos anti-proteínas citrulinadas (ACPA) incluyen ciertos alelos HLA (llamados epítopos compartidos) y la exposición al humo de cigarrillo.

La fibrosis pulmonar es una complicación frecuente de la artritis reumatoide. El 4-68% de los pacientes tienen algún tipo de alteración pulmonar y en un estudio el 10-12% de los pacientes tenían fibrosis difusa. La enfermedad pulmonar intersticial podría aparecer años antes de las manifestaciones extrapulmonares y un estudio mostró que era la primera manifestación en el 3,5% de los pacientes con enfermedad del tejido conjuntivo.

Hasta ahora se han identificado pocas asociaciones genéticas entre la artritis reumatoide y la fibrosis pulmonar; en la mayoría participan los locus del gen MHC en el cromosoma 6, cuya función principal es la presentación de antígenos a las células T al inicio de una respuesta inmunitaria adaptativa.

Las alteraciones del parénquima pulmonar en la TC de alta resolución al inicio de la enfermedad en los pacientes con ACPA y artritis reumatoide sugestivas de fibrosis pulmonar son más frecuentes que en los pacientes con artritis reumatoide sin ACPA y los controles. Estas diferencias son independientes del tabaquismo y sugieren una asociación entre la predisposición genética a desarrollar anticuerpos ACPA y la fibrosis pulmonar. Algunos datos sugieren que estos anticuerpos se producen en el pulmón.

Esclerosis sistémica (Esclerodermia)
La fibrosis pulmonar es una causa importante de morbimortalidad en pacientes con esclerosis sistémica y el grado de afectación fibrótica del pulmón es un factor pronóstico significativo de la evolución. La identificación temprana de los pacientes cuya fibrosis pulmonar tiene más probabilidades de progresar es muy importante. Los anticuerpos anti-topoisomerasa (ATA; también llamados anticuerpos antiscleroderma 70) están muy asociados con la aparición de fibrosis pulmonar en la esclerosis sistémica.

Los ATA se vinculan con los alelos MHC, especialmente HLA-DRB1*11, HLA-DPB1*1301 y HLADRB1*15. Estas asociaciones sugieren que factores genéticos afectan la producción de autoanticuerpos, que a su vez está muy ligada con la presencia de fibrosis pulmonar en la esclerosis sistémica.

Los investigadores que efectuaron el primer estudio GWAS en la esclerosis sistémica identificaron tres locus no HLA asociados con la enfermedad, entre ellos el factor 5 regulador de interferón. Los mismos autores mostraron una asociación entre la presencia del polimorfismo de un solo nucleótido rs4728142 en la región promotora de IRF5 y las siguientes características en pacientes: afectación pulmonar intersticial más leve, mayor conservación de la función pulmonar y supervivencia más prolongada.