Efecto de ganciclovir contra adenovirus en los tipos que inducen queratoconjuntivitis

La familia de adenovirus humano consiste de 57 tipos distintos, que siguen incrementándose debido a la introducción de una nueva clasificación filogenética que se divide en siete especies de la A a la G. Durante la última década, con el aumento de los trasplantes junto con el fuerte tratamiento inmunosupresor, ha aumentado gradualmente la incidencia de infecciones graves por adenovirus humano. Muchos tipos de adenovirus también provocan infecciones virales oculares comunes en todo el mundo. La conjuntivitis adenoviral es una de las principales causas de epidemias infecciosas en la comunidad y en clínicas. Por lo tanto es importante el desarrollos de drogas antiadenovirales efectivas.

En la actualidad el tratamiento de las infecciones oculares adenovirales es controvertido y no hay uno específicamente aprobado, que reduzca o evite las secuelas oculares de las patologías inducidas por adenovirus humano.

Se ha informado que ganciclovir inhibe citomegalovirus, herpes simples 1 y 2, virus de varicela zoster y virus Epstein Barr. El gel oftálmico ganciclovir se comercializa en más de 30 países y es el tratamiento estándar utilizado contra la queratitis herpética aguda. Existen pocos estudios que hayan informado acerca de la actividad antiviral de ganciclovir  contra adenovirus humano.

En la presente investigación se utilizó la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real para cuantificar el adenovirus en células infectadas e investigar si ganciclovir tiene una actividad antiviral potente y selectiva contra los tipos de adenovirus que causan queratoconjuntivitis, (3, 4,8, 19a y 37).

Pacientes y métodos:

Se realizaron cultivos celulares de adenovirus tipo 3 (especie B), 4 (especie E), 8, 19a y 37. Luego de pre tratamiento de células A459 con ganciclovir durante 24 horas, se cultivó el adenovirus durante 7 días y se midió el ácido desoxirribonucleico  adenoviral mediante reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real.

Tabla de actividad antiviral de ganciclovir contra adenovirus humano tipo 3,4, 8, 19a y 37 e índice de selectividad.

*Efecto inhibidor dosis dependiente estadísticamente significativo comparado con control (P<0,05)
SEM: Error estándar de media, EC: Concentración efectiva. 

En la presente investigación, ganciclovir tuvo un efecto inhibidor significativo dependiendo de las dosis, contra todos los tipos de adenovirus que provocan queratoconjuntivitis epidémica.  Se ha informado que ganciclovir es efectivo contra adenovirus humano tipo 2 y 5 in vitro e in vivo. Sin embargo, estos tipos rara vez provocan queratoconjuntivitis en el Sudeste asiático, especialmente en Japón. La queratoconjuntivitis epidémica suele ser provocada por especies de adenovirus D, tipo 8, 19 y 37. Los tipos 3, 4 y 7, de especie B también causan conjuntivitis y fiebre faringoconjuntiva. Se seleccionaron los tipos 3,4, 8, 19a y 37, no solo para evaluar la actividad antiadenoviral de ganciclovir, sino también para estudiar su uso en gotas oftálmicas en el campo de la oftalmología clínica. La actividad inhibidora de ganciclovir para los tipos que inducen queratoconjuntivitis: 4,8 y 19 fue de 8,1, 15,0 y 7,2 respectivamente. Esto indicaría la probable efectividad de ganciclovir contra patologías adenovirales como la queratoconjuntivitis.

En la actualidad se utilizan drogas análogas contra infecciones adenovirales en pacientes inmunocomprometidos. Tanto ribavirina como cidofovir presentan actividad inhibidora contra adenovirus humano in viro. Varios agentes antiadenovirales están asociados con efectos colaterales significativos. La neurotoxicidad es el principal riesgo en pacientes que reciben cidofovir, mientras que hemolisis extravascular, anemia y supresión de médula ósea son los efectos tóxicos colaterales más comunes de la ribavirina. Se ha informado la toxicidad localizada de cidofovir en piel de párpados y conjuntiva de pacientes con queratoconjuntivitis adenoviral. Por ende, es necesario obtener drogas antiadenovirales selectivas con mejores perfiles de seguridad que los análogos nucleosidos y nucleótidos.  Varios estudios han informado la efectividad sistémica de ganciclovir. Asimismo se ha informado la eficacia del gel oftálmico de ganciclovir 0,15% no solo contra el virus herpes simple, sino también contra queratoconjuntivitis adenoviral, aunque no se ha descripto la actividad antiadenoviral in vivo. Lamentablemente, el gel oftálmico ganciclovir 0,15% no está autorizado para la venta en Japón ni en los Estados Unidos, tampoco para queratitis por citomegalovirus. Es necesario realizar nuevas investigaciones con pruebas clínicas en animales y humanos.

Conclusiones:

Ganciclovir ha demostrado una actividad inhibidora significativa contra HAdV3, 4, 8, 19 a y 37, que inducen queratoconjuntivitis epidémica. Estos resultados señalan que ganciclovir es un potencial candidato para el tratamiento de queratoconjuntivitis por adenovirus humano y que el gel oftálmico ganciclovir podría aplicarse contra la queratoconjuntivitis adenoviral en el futuro.

♦ Síntesis y traducción: Dr. Martín Mocorrea.