Eficacia y tolerabilidad del aripiprazol como terapia adjunta en el trastorno depresivo mayor

Introducción

El trastorno depresivo mayor (TDM) es una enfermedad psiquiátrica frecuente, con una prevalencia en los EE.UU. que alcanza el 16.2% durante toda la vida y el 6.6% durante un período de 12 meses.

Los inhibidores de la monoaminooxidasa y los antidepresivos tricíclicos constituyeron la base del tratamiento del TDM hasta 1980, cuando fueron reemplazados por los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como terapia de primera línea. Desde ese momento, se introdujeron nuevos antidepresivos, como los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina y los antidepresivos específicos serotoninérgicos y noradrenérgicos. Sin embargo, a pesar de la amplia disponibilidad de diversas clases de antidepresivos, actualmente sólo el 30% de los pacientes logra la remisión sintomática con el primer agente elegido y la mayoría presenta alteraciones funcionales significativas. El objetivo final del tratamiento antidepresivo es lograr la resolución completa de los síntomas y la recuperación del funcionamiento psicosocial y laboral, pero pocos enfermos lo logran. Según datos de un estudio publicado en 2009, más del 90% de las personas que logró la remisión tuvo al menos un síntoma depresivo residual y las que lograron la remisión antes de las 6 semanas de tratamiento presentaron menos síntomas residuales que las que lo hicieron más tarde, lo que indica una relación entre los síntomas residuales y un efecto terapéutico temprano. La mayoría de las normas recomiendan, en el caso de falta de respuesta o respuesta parcial al tratamiento de primera línea, el cambio de fármaco o la terapia combinada con el agregado de un segundo agente.

Actualmente, en la práctica clínica, la estrategia de incorporar a los agentes antipsicóticos atípicos como segunda sustancia para la terapia combinada se considera como la más aceptada. Este enfoque demostró ser útil para optimizar el efecto antidepresivo, con incremento en las tasas de remisión y efectos terapéuticos tempranos sobre los síntomas depresivos centrales y las comorbilidades, mientras se minimizan los efectos adversos mediados por los antidepresivos, como la disfunción sexual. Los antidepresivos atípicos como el aripiprazol, la risperidona, la olanzapina y la quetiapina demostraron un efecto antidepresivo positivo cuando se usaron como terapia aditiva en estudios aleatorizados, controlados con placebo, de tipo abierto, a pequeña escala. Luego de su incorporación en el arsenal terapéutico en los EE.UU., a fines de 2007, el aripiprazol se convirtió en el primer agente aprobado como terapia aditiva a los antidepresivos para el tratamiento del TDM.

En esta reseña se analizaron la farmacología, la eficacia y la seguridad, así como las consecuencias clínicas del agregado de aripiprazol como terapia adjunta en el TDM.

Farmacología del aripiprazol

En cuanto a la farmacocinética del aripiprazol, la media de tiempo hasta la concentración plasmática máxima se logra a las 3 horas de la administración de dosis de 10 mg o 15 mg. La biodisponibilidad del fármaco madre es de, aproximadamente, el 85% y la vida media de eliminación de una dosis única es de casi 80 horas. Sobre la base de la vida media se espera que se logre el estado de equilibrio en 14 días. La eliminación del aripiprazol se realiza, principalmente, por los sistemas enzimáticos del citocromo (CYP) P450, CYP3A4 y CYP2D6, que lo transforman en su metabolito activo, el dehidroaripiprazol. La actividad del aripiprazol se atribuye, sobre todo, al fármaco madre y, en menor magnitud, a su metabolito. Se recomienda el ajuste de la dosis cuando el aripiprazol se administra junto con los inhibidores del CYP3A4 y del CYP2D6, que interfieren con el metabolismo de la sustancia y aumentan sus concentraciones en sangre, así como con los inductores del CYP3A4 que incrementan la depuración y disminuyen los niveles en sangre. Es poco probable que el aripiprazol produzca interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas con las sustancias metabolizadas por el sistema enzimático citocromo.

En general, la terapia adjunta con aripiprazol, en combinación con los antidepresivos actualmente en uso, puede requerir un ajuste leve en las dosis, pero los datos disponibles indican que es posible mantener la dosis estable del antidepresivo luego del agregado del aripiprazol. No se encontraron diferencias significativas en la farmacocinética, mientras que hay información limitada sobre la correlación entre la dosis, la concentración plasmática y la respuesta, que puede explicarse parcialmente por la variabilidad farmacocinética. La variabilidad farmacocinética del aripiprazol puede deberse a la variabilidad individual en el metabolismo del fármaco madre a dehidroaripiprazol, que es farmacológicamente activo. La variabilidad de la concentración plasmática de aripiprazol no parece estar relacionada con la dosis o el sexo.

Con respecto a la farmacodinamia, el aripiprazol es un agonista parcial de los receptores de dopamina D2 y D3 y de serotonina 5-HT1A, mientras que es un antagonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT2A. Este agente también tiene baja a moderada afinidad por los receptores D4, 5-HT2C y 5-HT7, alfa1 adrenérgicos e histaminérgicos H1, pero no posee afinidad significativa sobre los receptores muscarínicos. Este perfil farmacológico puede explicar el perfil relativamente favorable en cuanto a la seguridad y la tolerabilidad del aripiprazol como la baja incidencia de síntomas parkinsonianos, de hiperprolactinemia, efectos adversos adrenérgicos y anticolinérgicos y aumento de peso.

Eficacia del aripiprazol como terapia adjunta para el TDM

En 3 estudios aleatorizados, controlados con placebo, a doble ciego, a gran escala, de 6 semanas de duración, con diseño idéntico, se demostró la eficacia del aripiprazol como terapia adjunta para el tratamiento del TDM. Estas 3 investigaciones tuvieron una muestra de suficiente importancia (n = 1 092), que permitió demostrar la eficacia. Todos ellos confirmaron la superioridad de la terapia adjunta con aripiprazol (dosis promedio de 11 mg/día) sobre placebo en los pacientes con respuesta inadecuada a otros antidepresivos (1 a 3). Se encontraron cambios significativos con respecto al inicio en el criterio principal de valoración (puntaje en la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) con la terapia aditiva con aripiprazol en comparación con el placebo. Las tasas de remisión fueron significativamente superiores con la terapia ajunta con aripiprazol en comparación con placebo y se lograron ya desde las 2 primeras semanas. Dos de estos ensayos fueron los que llevaron a la aprobación, en noviembre de 2007, en los EE.UU., del aripiprazol como terapia adjunta a los antidepresivos para el TDM.

La terapia adjunta con aripiprazol mantuvo su eficacia durante las 52 semanas de duración de un ensayo de extensión de tipo abierto, realizado con los pacientes que completaron la fase de aleatorización de los primeros 2 estudios aleatorizados y controlados mencionados.

Seguridad y tolerabilidad del aripiprazol

Los datos en conjunto de los 3 estudios aleatorizados y controlados demostraron que el aripiprazol fue seguro y bien tolerado. Las tasas de interrupción del tratamiento debido a los efectos adversos fueron bajas: del 4.4% para la terapia adjunta con aripiprazol y del 1.7% para placebo. En las 3 investigaciones, la acatisia fue el efecto adverso más común con la terapia aditiva con aripiprazol (22.6% de los pacientes), aunque la mayoría de los casos fue leve a moderada. No se registraron casos de disquinesia tardía en esos estudios. Hubo una tendencia al aumento de peso con el tratamiento adjunto con aripiprazol. En 2 de los ensayos aleatorizados y controlados se encontró una mejoría estadísticamente significativa en el interés y la satisfacción sexual con la terapia adjunta con aripiprazol. No se registraron cambios significativos en los signos vitales, los parámetros de laboratorio o electrocardiográficos entre la terapia aditiva con aripiprazol o placebo.

En el ensayo de extensión de tipo abierto, de 52 semanas de duración, realizado con los pacientes que completaron la fase de aleatorización de los 2 primeros estudios controlados mencionados, el criterio principal de valoración fue la seguridad. La muestra de seguridad incluyó a 1 076 pacientes seleccionados, de los cuales 1002 ingresaron en la fase de tratamiento y el 32% completó las 52 semanas. El aripiprazol demostró un perfil aceptable de seguridad en el período de 52 semanas, aunque el ensayo no incluyó a un grupo control.

Consecuencias clínicas

A partir de los 3 estudios aleatorizados y controlados, los autores sugieren la terapia aditiva con aripiprazol en los pacientes en los que fracasó un intento de tratamiento con antidepresivos, independientemente de la clase.

No hay consenso sobre la duración de la terapia adjunta con aripiprazol, pero los datos disponibles indican que puede ser administrado por lo menos durante un año sobre la base del estudio de extensión de tipo abierto de 52 semanas de duración.

Se recomienda una dosis inicial de 2 mg/día a 5 mg/día hasta 5 mg/día a 15 mg/día. Los autores sugieren, según su experiencia clínica, comenzar con una dosis baja y realizar una titulación lenta para lograr una respuesta adecuada y evitar los efectos adversos.

Es necesaria la realización de más ensayos con un adecuado diseño y poder estadístico para aportar información adicional sobre el uso de la terapia adjunta con aripiprazol en el tratamiento del TDM.

Conclusión

La información disponible indica que el aripiprazol es bien tolerado y eficaz como terapia adjunta a corto plazo en los pacientes con TDM que no respondieron adecuadamente a los antidepresivos, en forma independiente de la clase. En un estudio de tipo abierto, a largo plazo, se demostró que el aripiprazol mantuvo su eficacia y buen perfil de tolerabilidad durante 52 semanas.