Vacunas contra rotavirus e invaginación intestinal

La primera vacuna licenciada contra el rotavirus (RotaShield) fue retirada del mercado de los EE.UU. en 1999 debido a un aumento del riesgo de invaginación. Posteriormente, dos vacunas contra el rotavirus se han autorizado en los Estados Unidos: RotaTeq (vacuna pentavalente) en 2006 y Rotarix (vacuna monovalente) en 2008. Las dos vacunas se sometieron previamente a la autorización mediante ensayos clínicos que involucraron 60.000 a 70.000 lactantes cada uno, en los que no se identificó ningún aumento del riesgo de invaginación intestinal.

El monitoreo post aprobación (licencia) en el proyecto Vaccine Safety Datalink (VSD) no ha encontrado un aumento en el riesgo de invaginación intestinal tras la vacunación pentavalente. En el momento del estudio de la vacuna pentavalente, se habían administrado muy pocas dosis de vacuna monovalente contra el rotavirus para evaluar el riesgo de invaginación.

La aceptación de la vacuna monovalente contra el rotavirus posteriormente aumentó, lo que permitió evaluar la asociación entre la recepción de la misma y la invaginación intestinal en una población de los EE.UU.

Métodos

Diseño del estudio
El proyecto VSD es un esfuerzo de colaboración entre los Centros de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) y varias organizaciones de salud integradas, seis de las cuales participaron en este estudio.

Los datos electrónicos con respecto a las vacunas y la utilización de servicios de salud, incluyendo los códigos de diagnóstico basados en la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, Modificación Clínica (CIE-9-MC) de los hospitales, departamentos de emergencia y clínicas de consulta externa, se actualizaron semanalmente para llevar a cabo la vigilancia de eventos adversos después de la vacunación.

Supervisión del Estudio
El estudio fue financiado por el CDC. El protocolo fue aprobado por la junta de revisión institucional de cada sitio y la vigilancia de la salud pública estuvo a cargo del CDC.

Participantes del estudio
El presente estudio incluyó niños entre las edades de 4 y 34 semanas que habían recibido al menos una dosis de la vacuna infantil. Para la vacuna monovalente contra el rotavirus, las dosis se limitaron a aquellas administradas entre las edades de 4 y 20 semanas para la dosis 1 y entre las edades de 10 y 34 semanas para la dosis 2. Se identificaron todas las visitas al departamento de emergencia y a los hospitales por invaginación intestinal que se produjeron 1 a 30 días después de la vacunación monovalente contra el rotavirus utilizando los códigos CIE-9-MC ("543.9, enfermedad no especificada del apéndice incluyendo invaginación intestinal y otras" y "560.0, invaginación"), que se limitó al primer código dado en el curso de la vida del niño.

Se revisaron las historias clínicas utilizando la definición de la colaboración de Brighton para todos los eventos de sospecha de invaginación intestinal que se produjeron dentro de los 7 días después de cualquier vacunación excluyendo el día 0 (día de la vacunación). Los médicos revisores conocían el tipo de vacuna que había sido administrada.

Seguimiento de la invaginación
Para el monitoreo secuencial de la invaginación después de la vacunación monovalente contra el rotavirus, se determinaron las tasas basales utilizando los códigos CIE-9-MC, datos informáticos respecto de las urgencias y visitas al hospital sin reportes médicos. Se estratificaron las tasas de acuerdo a la semana de edad y el sitio y se restringió el análisis a los años comprendidos entre 2001 y 2005 para minimizar el sesgo de las posibles tendencias seculares y excluir las fechas en que las vacunas monovalentes y pentavalentes estuvieron en uso a la vez. Se realizaron análisis semanales desde abril de 2008 hasta marzo de 2013, usando el método de monitoreo secuencial. Se estratificaron los datos semanales agregados de todos los sitios participantes de acuerdo al sitio VSD, edad, sexo, semana del calendario de vacunación monovalente contra rotavirus, número de dosis, y otras vacunas que se administraron el mismo día.

Análisis estadístico
Se comparó la tasa observada de invaginación con la tasa basal y se calculó el riesgo relativo dividiendo el número de casos observados por el número de casos esperados. Se calculó el número esperado de casos incidentes de invaginación utilizando la distribución por edad y sitio de la población que recibió la vacuna monovalente multiplicado por las correspondientes tasas basales de invaginación intestinal.

Se utilizó la versión de Poisson para la prueba de razón de probabilidad secuencial maximizada (maxSPRT). La prueba estadística para maxSPRT es la relación de probabilidad logarítmica, que se calcula a partir de las cifras observadas y esperadas de los casos de invaginación. Se especificó que un mínimo de 3 casos observados debían ser identificados para indicar un riesgo elevado o señal. Se especificó, además, un error alfa de 0,05 y un límite superior para el control secuencial de aproximadamente 300.000 dosis. Para la dosis total administrada, el límite superior se fijó en 3 casos de invaginación intestinal, que proporcionan una potencia del 73% para detectar un riesgo relativo de 3, una potencia del 90% para detectar un riesgo relativo de 4, y una potencia de más del 99% para detectar un riesgo relativo de 10. Para el cálculo del riesgo por separado para 1 dosis y 2 dosis, el límite superior se fijó en 1,5 casos de invaginación intestinal, que corresponden a 175.000 y 125.000 dosis, respectivamente. Se utilizó el límite superior y el nivel de error alfa para determinar el valor crítico de la relación de probabilidad logarítmica. Si la razón de probabilidad logarítmica superaba el valor crítico en el análisis semanal, la hipótesis nula se rechazó.

Una vez que la relación de probabilidad logarítmica superó el valor crítico, se realizaron análisis adicionales, incluyendo un análisis de agrupación temporal y la comparación con la vacuna pentavalente concurrente. Antes de la realización de los análisis simultáneos de vacunas monovalentes y pentavalentes, se actualizaron los análisis anteriores de invaginación intestinal asociados con la vacunación pentavalente contra el rotavirus. El análisis anterior abarcó el período comprendido entre mayo de 2006 hasta febrero de 2010. Para el presente análisis, se amplió el  período a marzo de 2013.

La comparación de las vacunas monovalente y pentavalente se limitó a la época en que las dos vacunas estaban en uso, de abril de 2008 hasta marzo de 2013. Se revisaron las historias clínicas de todos los casos tras la administración de cualquiera de las vacunas, independientemente de la locación (es decir, consultas externas, urgencias, o en el hospital). Dos médicos examinaron de forma independiente los registros abstractos; un tercer médico revisó el caso cuando hubo un desacuerdo entre los dos primeros colaboradores. Se utilizó regresión logística exacta para estimar los riesgos relativos de la invaginación intestinal en los niños que recibieron la vacuna monovalente, en comparación con la pentavalente, después del ajuste para el sitio, la edad (en semanas), la dosis y el sexo. Todos los análisis se llevaron a cabo con el uso de software SAS, versión 9.3.

Resultados

Riesgo de invaginación intestinal de la vacuna monovalente
En el análisis secuencial, la razón de probabilidad logarítmica primero superó el valor crítico para todas las dosis de la vacuna monovalente contra el rotavirus después de la identificación del tercer caso de invaginación intestinal, cuando se habían administrado 156.660 dosis totales.

Se continuó la vigilancia hasta marzo de 2013. En ese momento, se habían administrado 207.955 dosis de la vacuna monovalente contra el rotavirus, incluyendo 115.908 primeras dosis y 92.047 segundas dosis. Ocurrieron seis casos de invaginación intestinal durante los primeros 7 días de la vacunación monovalente contra el rotavirus. Cuatro de estos casos ocurrieron en lactantes de sexo femenino (con edades de 16, 16, 17 y 19 semanas) y dos en varones (con edades de 9 y 17 semanas). Dos casos ocurrieron después de 1 dosis, y 4 casos se produjeron después de 2 dosis.

Los 6 casos de invaginación intestinal observados fueron significativamente más que los 0,72 casos que se esperaban sobre la base de los datos históricos.

Del mismo modo, el número de casos observados (4) después de la 2º dosis fue significativamente mayor que el esperado de 0,49. Los 2 casos que fueron observados después de 1 dosis fueron menores que el mínimo número de casos necesarios (3), por lo que no se calculó el cociente de probabilidad logarítmica. En comparación con la tasa histórica de invaginación intestinal en la población VSD, el riesgo atribuible de invaginación intestinal en los lactantes que recibieron la vacuna monovalente contra el rotavirus fue de 5,3 casos por cada 100.000 recién nacidos que recibieron las dos dosis de la vacuna.

Se realizó un análisis de conglomerados de los casos de invaginación (sobre la base de los códigos de la CIE- 9-MC) en el servicio de urgencias u hospitalarios dentro de los 30 días después de la vacunación monovalente contra el rotavirus. Se ha identificado un grupo significativo (P = 0,02) en el intervalo de 3 a 6 días después de dicha vacunación.

Comparación con la Vacuna Pentavalente contra el rotavirus
El análisis actualizado de los datos con respecto a la vacunación pentavalente a partir de mayo de 2006 hasta marzo 2013 no mostró un aumento significativo del riesgo de invaginación intestinal. Del mismo modo, no se observó ninguna agrupación temporal después de la vacunación pentavalente.

La comparación simultánea de datos con respecto a las vacunas monovalente y pentavalente se limitó a los casos que cumplían con los criterios nivel 1 de la Colaboración Brighton (documentados durante la cirugía, en la radiografía o en la autopsia) que fueron diagnosticados dentro de los 7 días después de la vacunación contra el rotavirus en una clínica ambulatoria, en el servicio de urgencias o en el hospital. La inclusión de los posibles casos que fueron vistos por primera vez en una clínica resultó en un total de 7 casos posibles después de la vacuna monovalente contra el rotavirus y 9 después de la vacunación pentavalente. De estos 16 casos posibles que se sometieron a revisión médica de historias clínicas, 5 de 7 casos (71%) después de la vacunación monovalente contra el rotavirus se confirmaron de acuerdo a los criterios nivel 1 de la Colaboración Brighton, y 1 caso (14%) fue clasificado como nivel 2 por la Colaboración Brighton. Seis de los 9 casos (67%) después de la vacunación pentavalente fueron confirmados como nivel 1 de la Colaboración Brighton y los otros 3 no se determinaron como casos de invaginación intestinal.

Los 6 casos de invaginación después de la vacunación pentavalente se produjeron después de la administración de 999.123 dosis, y los 5 casos después de la vacunación monovalente contra el rotavirus se produjeron después de la administración de 207.995 dosis. Debido al pequeño número de casos, no se pudo estimar con precisión los riesgos relativos específicos de la dosis.

En un análisis de la combinación de todas las dosis después del ajuste para el sitio, la edad (en semanas), y la dosis, el riesgo relativo de invaginación intestinal asociado a la vacunación monovalente contra el rotavirus fue de 9,1 (intervalo de confianza del 95% [IC]: 1,4 a 98,9). Dado que la vacuna monovalente contra el rotavirus es sólo una serie de dos dosis y dado que no se ha demostrado un mayor riesgo de invaginación después de la tercera dosis de la vacuna pentavalente, se realizó un análisis adicional restringido a las dosis 1 y 2; el riesgo relativo después del ajuste por edad y sitio fue de 9.4 (IC 95%; 1,4 a 103,8). La diferencia de riesgo fue de 4,4 por cada 100.000 recién nacidos que recibieron las dos dosis de la vacuna monovalente contra el rotavirus en comparación con las primeras 2 dosis de la vacuna pentavalente.

Discusión

En los análisis de monitoreo secuencial, se observó un aumento del riesgo de invaginación intestinal en los 7 días después de la administración de cualquier dosis de la vacuna monovalente contra el rotavirus. Se utilizaron los mismos métodos secuenciales de vigilancia que se han utilizado en estudios previos VSD que no encontraron un aumento del riesgo de invaginación intestinal tras la administración de la vacuna pentavalente. También se realizó un análisis de conglomerados y un análisis concurrente comparando el riesgo después de la vacunación monovalente contra el rotavirus y el riesgo después de la administración de la vacuna pentavalente. Todos los tres análisis identificaron un aumento del riesgo de invaginación dentro de la primera semana después de la vacunación monovalente contra el rotavirus.

El presente estudio tiene varias fortalezas. Los datos de vacunación VSD han demostrado previamente ser precisos, y las tasas basales que se utilizaron para calcular los valores esperados en el análisis secuencial se calcularon a partir de la misma fuente de datos que se utilizó en la población estudiada. Los resultados presentados no son propensos al sesgo de selección como consecuencia de las prácticas de información de los médicos, ya que el VSD capta la mayoría de las vacunas y se tuvo acceso al 100% de todos los registros médicos.

Una limitación posible de este estudio es el uso de casos confirmados de invaginación en los análisis secuenciales. Sin embargo, tanto las tasas basales utilizadas para calcular el número esperado de casos y los casos observados se limitaron a ajustes del departamento de internación  y de emergencia. Cuando se limitaron a estos ambientes, se ha demostrado anteriormente que los casos basados en estos códigos CIE- 9-MC tienen un valor predictivo positivo del 75% en los datos VSD y en el estudio actual. Por otra parte, el análisis comparando la vacuna monovalente con la vacuna pentavalente incluyó sólo los casos que se confirmaron en la revisión de registros médicos.

Otro problema potencial con el análisis secuencial es la posible influencia de las tendencias temporales. Los autores no consideraron que esto sea probable porque no se observó ningún aumento de la tasa después de la vacunación pentavalente, en comparación con las tasas históricas. Además, la comparación concurrente con la vacunación pentavalente también mostró un aumento del riesgo asociado con la vacuna monovalente.

El análisis actualizado de este estudio de vacunación pentavalente incluyó cerca de 1,3 millones de dosis y continuó no encontrando ningún aumento significativo del riesgo de invaginación intestinal. El riesgo relativo después de la primera dosis de vacuna pentavalente fue de 2,63 (IC 95%, 0,72-6,74). Este análisis incluyó a todos los diagnósticos registrados electrónicamente sin confirmación gráfica de los casos; después de la revisión de los registros médicos, se confirmaron sólo dos de los cuatro casos que se produjeron después de la recepción de 1 dosis. Por lo tanto, en la población VSD, no había pruebas suficientes para concluir que la vacuna pentavalente se asoció con un aumento del riesgo de invaginación intestinal, por lo que la vacuna pentavalente se desempeñó como un comparador adecuado para evaluar los riesgos de la vacunación monovalente contra el rotavirus.

Los hallazgos de un aumento del riesgo de invaginación intestinal asociado con la vacunación monovalente contra el rotavirus son consistentes con los hallazgos de otros estudios. En México, los investigadores hallaron un aumento en un factor de 5 en el riesgo de invaginación intestinal en los 7 días posteriores a la administración de la primera dosis de la vacuna monovalente contra el rotavirus. Una evaluación en Brasil observó una duplicación del riesgo dentro de los 7 días después de la administración de la segunda dosis de la vacuna monovalente contra el rotavirus pero ningún aumento después de la primera dosis. Otro estudio realizado en México mostró un aumento significativo, en un factor de 6, en el riesgo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis de la vacuna monovalente.

Además, a diferencia de los presentes resultados de ningún aumento en el riesgo asociado con la vacunación pentavalente, otros estudios han sugerido un aumento del riesgo. Un estudio australiano demostró que las vacunas tanto monovalentes como pentavalentes presentaron un aumento significativo, por un factor de 7 a 10, en el riesgo dentro de los 7 días posteriores a la administración de la primera dosis y la triplicación del riesgo después de la segunda dosis. La vigilancia pasiva en los Estados Unidos también ha sugerido la posibilidad de un pequeño aumento del riesgo de invaginación intestinal después de la primera dosis de la vacuna
pentavalente. Por último, un análisis reciente de las bases de datos de los reclamos de los seguros de salud de Estados Unidos mostró un aumento significativo, en un factor de 9, en el riesgo de invaginación intestinal en los 7 días posteriores a la primera dosis de la vacuna pentavalente. Los diversos hallazgos en diferentes estudios pueden deberse a varios factores, como las diferencias en las tasas basales de invaginación intestinal, factores de confusión no controlados, y las diferencias metodológicas.

Dado el pequeño número de casos de invaginación intestinal, el aumento del riesgo después la vacunación monovalente contra rotavirus en este estudio también puede ser el resultado de la casualidad. Los intervalos de confianza alrededor de las estimaciones, aunque significativos, son amplios. Un caso menos de invaginación intestinal asociado a la vacuna monovalente o un caso más asociado con la vacuna pentavalente podría haber hecho esta comparación no significativa, pero el riesgo relativo hubiera seguido siendo elevado y aún así cercano a la significación estadística. La vigilancia permanente de datos VSD o la confirmación en otras poblaciones de Estados Unidos podría ser útil para confirmar el nivel de mayor riesgo después de la vacunación contra el rotavirus.

Aunque se observó un aumento del riesgo de invaginación intestinal asociado a la vacunación monovalente contra el rotavirus en la población VSD, los beneficios bien documentados de la vacunación contra el rotavirus deben considerarse. Desde el comienzo del programa de vacunación contra el rotavirus en EE.UU., se han producido grandes caídas en la enfermedad por rotavirus y en las internaciones asociadas entre los niños de Estados Unidos. Por lo tanto, se ha hallado que los beneficios de la vacunación contra el rotavirus en los lactantes sobrepasan los posibles pequeños riesgos de invaginación intestinal.

Comentario: Los datos posteriores a la aprobación de las vacunas contra el rotavirus sugieren la posibilidad de un aumento en el riesgo de invaginación después de la vacunación monovalente. Estos datos no se observaron en los ensayos antes de obtener la licencia. En este estudio se evaluó el mencionado riesgo en una población de EEUU. 

Se reunieron seis organizaciones sanitarias integradas en el proyecto Vaccine Safety Datalink (VSD), revisándose las historias clínicas y consultas por invaginación intestinal en los 7 días posteriores a la vacunación monovalente contra el rotavirus entre abril de 2008 y marzo de 2013. Se realizó la comparación con el riesgo basal para padecer la enfermedad y se comparó también el riesgo después de la vacunación monovalente contra el rotavirus con el riesgo en una cohorte de niños que recibieron la vacuna pentavalente.

En este estudio prospectivo post aprobación de la vacuna monovalente contra el rotavirus, se observó un aumento significativo en la tasa de invaginación después de la vacunación, un riesgo que debe ser puesto en equilibrio contra los beneficios de la prevención de la enfermedad asociada con el rotavirus.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo