Evolución de neonatos extremadamente prematuros

Los recién nacidos prematuros tienen un riesgo elevado de mortalidad neonatal y morbilidades que incluyen hemorragia intraventricular (HIV), leucomalacia periventricular (LPV), retinopatía del prematuro (ROP), enterocolitis necrotizante (ECN), displasia broncopulmonar (DBP), y sepsis durante la internación en la UCIN.

Morbilidades graves durante el período neonatal, comúnmente caracterizadas por HIV grado 3 o 4, LPV, ROP estadio 3 o superior, ECN estadio 3 o DBP severa (necesidad de oxígeno, o bien de ventilación con presión positiva intermitente [VPPI], ventilación de alta frecuencia [VAF], o presión positiva continua en la vía aérea [conocida como CPAP] a las 36 semanas de edad gestacional corregida), se asocian con resultados agudos y crónicos a largo plazo y alteración del neurodesarrollo que normalmente requieren rehospitalización, atención médica continua y apoyo familiar.

Las morbilidades leves incluyendo HIV grado 1 o 2, ROP estadio 1 o 2, ECN estadio 2 y DBP leve (necesidad de oxígeno a las 36 semanas sin presión positiva) no son benignas, y requieren recursos médicos adicionales y seguimiento después del alta de la UCIN, aumentando el stress familiar.

Numerosos estudios han desarrollado modelos estadísticos para predecir mortalidad o morbilidades específicas en los lactantes nacidos muy prematuros. Los investigadores han derivado también modelos estadísticos para predecir la sobrevida sin morbilidad grave al combinar a los niños que mueren con los que sobreviven con morbilidades graves.

Dado que los médicos y los padres enfrentan decisiones críticas sobre el cuidado neonatal con impacto a corto y largo plazo en la salud del lactante y las familias, es importante predecir con gran precisión la probabilidad tanto del devastador resultado de la mortalidad como del resultado deseado de  sobrevida libre de morbilidades, así como la gama de posibles resultados como la sobrevida con morbilidades leves o graves.

Entre los modelos de predicción previos para mortalidad neonatal en recién nacidos prematuros, los modelos multivariables predijeron mejor la mortalidad que el peso al nacer o la edad gestacional (EG) solos. Por otra parte, los modelos de predicción que examinan un resultado combinado de mortalidad y morbilidades no tuvieron un mejor rendimiento que los modelos de predicción de mortalidad sola.

Por lo tanto, para mejorar la predicción es importante distinguir entre la mortalidad y las morbilidades y desarrollar modelos multivariables de predicción que reflejen un rango de resultados a lo largo del espectro de severidad.

El objetivo primario de este estudio fue desarrollar un modelo de predicción multivariable para la sobrevida libre de morbilidades, la sobrevida con morbilidades leves, la sobrevida con morbilidades graves, o la mortalidad para lactantes nacidos con ≤ 30 semanas de gestación y admitidos en UCINs de nivel III en Canadá en 2010 y 2011. El objetivo secundario fue validar internamente el modelo mediante la aplicación de un sobreajuste de inicio o una corrección "optimista".

Métodos

Población de estudio
La Red Canadiense de Neonatología (RCN) mantiene una base de datos nacional estandarizada de los resultados y los factores de riesgo de niños ingresados en UCINs de nivel III  en Canadá. En cada sitio, los datos son recogidos por extractores capacitados a partir de las historias clínicas de los pacientes de acuerdo con los mismos criterios especificados en el Manual de Abstracción de la RCN e ingresados electrónicamente en un programa personalizado de entrada de datos con  comprobación de errores integrada.

La aprobación institucional de cada sitio, para la recolección de datos y su transferencia al centro de coordinación de la RCN, fue proporcionada por el comité de ética en investigación local o a través de un proceso de mejora de la calidad institucional.

Los lactantes elegibles para este estudio fueron niños nacidos con 23-30 semanas de gestación y admitidos en UCINs de nivel III participantes de la RCN durante un periodo de estudio de 2 años (1 de enero del 2010 al 31 de diciembre de 2011). Dada la mortalidad inminente, los lactantes declarados moribundos (los que al ingreso se les prescribió cuidados paliativos y para quienes no se proporcionó tratamiento agresivo) o los admitidos para cuidados paliativos fueron excluidos. Además, se excluyeron los niños nacidos con un defecto congénito potencialmente mortal, los que no contaban con la fecha de nacimiento o el sexo, o aquellos cuyo género se registró como ambiguo.

Definición de resultado y potenciales factores de riesgo
Se definió un resultado de 4 niveles indicando la sobrevida sin comorbilidades, la sobrevida con morbilidades leves, la sobrevida con comorbilidades graves o la mortalidad. Los niños que sobrevivieron sin ninguna de las siguientes morbilidades se tomaron como grupo de referencia en todos los análisis.

Las morbilidades leves incluyeron HIV grado 1 o 2, ROP estadio 1 o 2 en cualquier ojo (sin necesidad de cirugía), ECN estadio 2, DBP que requiere solo terapia de oxígeno sin presión positiva, o un único episodio de infección.

Las morbilidades graves incluyeron HIV grado 3 o 4, LPV, ROP estadio 3 o superior en uno de los ojos o cirugía para ROP, ECN estadio 3, DBP que requiere oxígeno y presión positiva en forma de VPPI, VAF, o CPAP, o > 1 episodio de infección. Las definiciones de mortalidad y morbilidad coincidieron en todos los sitios de la RCN.

La mortalidad (por cualquier causa), la LPV, la HIV, la ROP, y la ECN se determinaron antes del alta de la UCIN. Dado que el diagnóstico de HIV, LPV, ROP, y ECN implica pruebas, los datos  faltantes para estas morbilidades fueron imputados como negativos, asumiendo que no se realizaron pruebas porque no estaba clínicamente indicado. La DBP se definió como la necesidad de oxígeno a la edad gestacional de 36 semanas o al alta si el niño fue dado de alta antes de las 36 semanas.

Un conjunto de 13 covariables de conocida importancia clínica estuvieron disponibles para la predicción: factores maternos (hipertensión, tabaquismo, consumo de drogas ilícitas), características del lactante (EG, pequeño para la edad gestacional [PEG], sexo, Puntaje para la Fisiología Neonatal Aguda versión II [PFNA II] > 20, parto múltiple, estado de innato o derivado y parto por cesárea), recepción de corticosteroides prenatales, y recepción de surfactante y ventilación mecánica en el 1° día de UCIN.

En la base de datos de la RCN, el día 1 se definió como el tiempo desde el ingreso hasta la medianoche del mismo día. La EG (semanas completas) se definió como la mejor estimación en base a la fecha de la fertilización in vitro, la ecografía temprana, el último período menstrual, o la estimación obstétrica, seguida de la estimación pediátrica, en ese orden jerárquico.

El peso de nacimiento estaba disponible, pero no se utilizó en los análisis debido a su fuerte correlación con la EG (coeficiente de correlación de Pearson = 0,75). La condición de PEG se derivó como el peso < percentilo 10 para la EG de acuerdo a la referencia canadiense específica por sexo para el peso de nacimiento y la EG.

La corioamnionitis fue excluida como potencial predictor debido al gran porcentaje (26%) de datos faltantes. Todos los predictores potenciales considerados tenían < 5% de datos faltantes, según lo recomendado para los análisis de datos de casos completos.

Análisis estadísticos
Se comparó la distribución de cada covariable entre los 4 grupos de resultado mediante el uso de la prueba de X2 de Pearson. La prueba de tendencia Cochrane-Armitage para covariables binarias y la prueba de X2 de Mantel-Haentsel para los factores multinivel evaluaron los patrones de riesgo con el aumento en la severidad del resultado.

Se desarrolló un modelo de regresión logística generalizado para predecir la sobrevida libre de morbilidades, las morbilidades leves, las morbilidades graves, o la mortalidad utilizando una selección de variables por pasos automática  entre el conjunto de las 13 covariables disponibles para el desarrollo del modelo.

Debido a que el objetivo principal fue desarrollar un buen modelo de predicción más que un modelo con el mejor ajuste para los datos disponibles, se aplicó una significancia con un punto de corte más liberal, es decir un valor de P < 0,1 en lugar del valor típico de P < 0,05, para la inclusión o exclusión de covariables.

Se calculó una serie de medidas mediante el uso de probabilidades predichas a partir del último modelo multivariable para evaluar la capacidad predictiva aparente. Para cada grupo de resultado, las curvas de calibración examinaron el acuerdo entre los datos observados y las probabilidades predichas mediante el uso de un algoritmo suavizado de loes (parámetro de suavización de 0,5).

Las medidas de exactitud de la predicción, el valor predictivo positivo y negativo, la sensibilidad, y la especificidad se evaluaron teniendo en cuenta la más alta probabilidad estimada así como el resultado previsto y un rango de puntos de corte.

La bondad de ajuste para el modelo final se puso a prueba mediante el uso de estadística Cg, que corresponde a una extensión de la prueba de Hosmer – Lemeshow para la prueba de regresión logística multinomial. Mediante el índice de habilidad de Brier se comparó el puntaje Brier generalizado del modelo multivariable final con aquel a partir del modelo que incluye sólo la intersección.

Se evaluó la capacidad del modelo multivariable final para discriminar entre los grupos de resultado mediante el uso de concordancia de estadística C y el correspondiente intervalo de confianza del 95 % (IC). Para un resultado binario, la estadística C corresponde a la medida del área-bajo-la-curva. Para los resultados multinivel, la estadística C evalúa concordancia y discordancia entre pares de sujetos de diferentes grupos de resultado (datos provistos en la Información Complementaria).

Las medidas de rendimiento del modelo computarizadas mediante el uso de probabilidades predichas desde el modelo multivariable final desarrollado utilizando los datos completos están sujetas a sobreajuste y por lo tanto son optimistas. Para la estadística C, la validación interna se realizó utilizando una corrección inicial optimista computarizada sobre la base de 200 muestras de arranque.

La aleatorización muestral o bootstrap es un proceso estadístico de reutilización de la muestra que se puede aplicar para obtener estimaciones cercanas no sesgadas del rendimiento del futuro modelo sin retener datos cuando se seleccionan los predictores y se obtienen  las estimaciones definitivas de los parámetros del modelo. Las muestras de arranque fueron generadas por muestreo al azar de un total de sujetos (N), mediante sustitución, a partir de los datos originales.

Para cada muestra de arranque se desarrolló un modelo de predicción, y se estimaron las estadísticas C utilizando los datos de arranque y los datos originales. La corrección optimista del bootstrap se calculó como la media de la diferencia entre estas 2 estadísticas C en todas las muestras de arranque. La estadística C corregida por bootstrap se obtuvo restando la corrección optimista de la re-sustitución de la estadística C calculada utilizando probabilidades predichas a partir del modelo multivariable final desarrollado mediante el uso de los datos originales.

Todos los análisis se realizaron utilizando SAS versión 9.2 (SAS Institute Inc, Cary, NC). La significación estadística fue evaluada utilizando valores de P de 2 caras a un nivel de prueba del 5%.

Resultados

Un total de 6424 niños nacidos con 23 a 30 semanas de EG y fecha de nacimiento conocida fueron ingresados en las UCINs participantes de la RCN en 2010 y 2011. De éstos, 318 lactantes fueron excluidos. De los 6106 niños finales (95 % de 6424) elegibles para este estudio, 2280 (37,3%) sobrevivieron sin morbilidades, 1964 (32,2%) tenían morbilidades leves, 1251 (20,5%) desarrollaron morbilidades graves, y 611 (10%) fallecieron.

Se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de resultado para todos los factores, excepto para el género (significación marginal), el nacimiento múltiple, el tabaquismo materno y el consumo materno de drogas. Se detectaron tendencias significativas en la severidad del resultado para todos los factores, excepto para el género (significación marginal), el tabaquismo materno y el consumo materno de drogas.

En comparación con las de la sobrevida libre de morbilidades, las probabilidades de mortalidad, morbilidades graves y morbilidades leves fueron significativamente mayores ante la menor EG y para los niños PEG, con PFNA II > 20, o con ventilación mecánica con VPPI o VAF en el 1º día en la UCIN. Por otra parte, la estimación de los odds ratio (OR) para la EG, PEG, PFNA II > 20 y ventilación mecánica fue mayor a medida que aumentó la severidad, lo que indica efectos más fuertes.

La mortalidad y las morbilidades graves fueron más altas para los niños cuyas madres no recibieron corticosteroides prenatales. La probabilidad de mortalidad fue significativamente mayor en los neonatos varones, y la probabilidad de morbilidades graves fue más alta para los recién nacidos tratados con surfactante en el día 1.

Las probabilidades predichas fueron generalmente cercanas a la línea diagonal (predicción perfecta), a excepción de la mortalidad, la cual fue subestimada por probabilidades > 0,60. La precisión de la predicción fue más alta para la mortalidad (91%) y más baja para la sobrevida con morbilidades leves (63%). No se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre las probabilidades predichas y los resultados observados (Prueba Cg, P = 0,96), indicando un buen ajuste del modelo.