Influencia del tratamiento con dosis altas de estatinas en el contenido de lípidos de las placas de ateroma

Introducción

Las estatinas reducen la mortalidad y la frecuencia de eventos cardiovasculares; los beneficios se deben no sólo a la disminución de los niveles séricos de colesterol, sino también a la estabilización de las placas de ateroma al reducir la inflamación y mejorar la función endotelial. El tratamiento prolongado con dosis altas de estatinas se ha asociado con una disminución del volumen de las lesiones arterioscleróticas, valorado con ultrasonido intravascular (USIV), de 0.99% a 1.2%. La terapia también redujo la mortalidad por causa cardiovascular.

La composición de las placas de ateroma influye decisivamente en la progresión de éstas y, por lo tanto, en la incidencia de síndromes coronarios agudos y en la necesidad de revascularización coronaria. De hecho, se ha comprobado que las lesiones ateromatosas ricas en lípidos son más vulnerables a la ruptura y a la trombosis. El núcleo lipídico es el componente que tiene mayor actividad trombogénica y podría ser un blanco principal en el contexto del tratamiento con estatinas. Diversos estudios con USIV o angiografía por tomografía computarizada revelaron una disminución del contenido lipídico de las placas en asociación con el uso de estatinas, en los pacientes con enfermedad coronaria no obstructiva. Sin embargo, los beneficios en las lesiones coronarias con obstrucción grave y las posibles modificaciones en la fisiología del flujo sanguíneo aún no se han definido con precisión. El objetivo del presente estudio prospectivo y aleatorizado fue determinar los efectos del tratamiento intensivo con rosuvastatina sobre el contenido de lípidos y el flujo coronario en pacientes con lesiones obstructivas graves, mediante espectroscopia (diffuse reflectance near-infrared spectroscopy [NIRS]) y valoración de la reserva de flujo coronario fraccional (RFF).

Pacientes y métodos

La investigación a simple ciego se llevó a cabo en un único centro; los pacientes se reclutaron en el contexto del Chemometric Observation of Lipid Core Plaques of Interest in Native Coronary Arteries (COLOR), un registro de la industria que fabrica los dispositivos para la NIRS.

Los datos de los estudios de imágenes fueron analizados por un grupo de profesionales de la Cardiovascular Research Foundation, en tanto que las comparaciones estadísticas fueron realizadas por el centro coordinador del Cardiovascular Institute del Mount Sinai Hospital.

Entre 2010 y 2102, se incorporaron 779 enfermos con angina de pecho crónica estable. Un total de 87 pacientes con enfermedad coronaria de múltiples vasos sometidos a ICP y con al menos una lesión no blanco con obstrucción grave (RFF ≤ 0.8) fue asignado al tratamiento intensivo con 40 mg diarios de rosuvastatina (TI) o a continuar con la terapia hipolipemiante previa al estudio (terapia estándar [TE]; n = 44 y 43, respectivamente) durante 7 semanas. Los pacientes incluidos en el Reduction in Yellow Plaque by Aggresive Lipid-Lowering Therapy (YELLOW) fueron sometidos a angiografía coronaria por presentar síntomas de angina crónica estable (n = 82) o prueba de estrés positiva (n = 5). Dos sujetos del grupo de TI y tres enfermos asignados a TE no completaron el protocolo.

Fue requisito que los enfermos presentaran enfermedad coronaria de al menos 2 vasos, con estenosis angiográfica > 70%. Las lesiones blanco se definieron a partir de la correlación entre la distribución del vaso con la lesión y el área de isquemia, en la centellografía y mediante las modificaciones segmentarias registradas en la ecocardiografía basal o en la ventriculografía izquierda.

Todas las obstrucciones coronarias se trataron exitosamente con revascularización con stents. La relevancia hemodinámica en las lesiones no blanco (con estenosis residuales de más del 70%) se determinó mediante la valoración de la RFF. Los enfermos con RFF igual o inferior a 0.8 fueron incluidos en el estudio; las lesiones se evaluaron posteriormente con USIV y NIRS. Las lesiones no blanco no fueron sometidas inicialmente a intervención coronaria percutánea (ICP). Los estudios de imágenes se repitieron entre 6 y 8 semanas después de la asignación al tratamiento farmacológico. Ante la persistencia de RFF ≤ 0.8, se procedió a la revascularización.

Los análisis angiográficos se realizaron en dos proyecciones ortogonales. La gravedad de las lesiones se definió según el porcentaje de estenosis; las lesiones obstructivas fueron aquellas con estenosis de más del 70%. La RFF se determinó al momento de la hiperemia máxima inducida por la administración intravenosa de adenosina; cuando se confirmó la relevancia hemodinámica (≤ 0.8), la lesión fue estudiada con USIV y NIRS. Esta última permitió calcular el índice de lípidos en el núcleo de la placa (ILNP) en la escala de colores del rojo (baja probabilidad de lípidos) al amarillo (probabilidad alta de lípidos). El criterio principal de valoración para el presente estudio fueron los cambios en el ILNP y en el ILNP en el segmento máximo de 4 mm (ILNP4 mm máx) antes y después del tratamiento farmacológico.

Las variables clínicas y demográficas se compararon con pruebas de la t o de chi al cuadrado; las diferencias en el criterio principal de valoración se analizaron con pruebas de Wilcoxon y modelos ANCOVA.

Resultados

Las variables bioquímicas fueron similares en los participantes de los dos grupos, con excepción de los niveles de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), más altos en los enfermos asignados a TI (p = 0.04). La mediana del seguimiento fue similar en los dos grupos. Al final del estudio, la concentración del colesterol total fue significativamente más baja en los pacientes del grupo de TI, respecto de los enfermos que recibieron TE (p = 0.001). También, se comprobaron diferencias significativas en los niveles del colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad (LDLc) a favor del grupo de TI (p < 0.001). Los niveles de la proteína C reactiva se mantuvieron sin cambios en ambos grupos.

El porcentaje del diámetro de la luz vascular con estenosis y la RFF fueron similares en los dos grupos de enfermos; la modificación de la RFF fue semejante en los pacientes de ambos grupos. Seis sujetos (2 del grupo de TE y 4 en el grupo de TI) presentaron mejoría de la RFF a > 0.8; los 6 pacientes refirieron alivios sintomáticos significativos, de modo tal que no fueron sometidos a ICP. La diferencia, no obstante, no alcanzó significación estadística.

Las lesiones basales fueron de mayor longitud en los enfermos del grupo TI en comparación con los pacientes asignados a TE (p = 0.07); asimismo, el USIV basal mostró un mayor volumen de membrana elástica externa (p = 0.05) y un mayor número de placas atenuadas (p = 0.04) en el grupo TI; las restantes mediciones del USIV fueron semejantes en los enfermos de los dos grupos.

Para 70 pacientes se dispuso de datos seriados del ILNP. Al inicio, los enfermos del grupo TI tuvieron mayor ILNP4mm máx (p = 0.01) e ILNP (p = 0.04), en comparación con el grupo TE. Al final del seguimiento, sólo se comprobaron reducciones sustanciales del ILNP en el grupo de TI. En los pacientes asignados a TI, el ILNP4 mm máx disminuyó de 490.6 a 336.1 al final del estudio (p = 0.01); el ILNP en la lesión también se redujo en este grupo, de 132.4 a 99.8 (p = 0.02). Ninguna de estas variables se modificó en forma significativa en el grupo de TE.

La mediana del porcentaje de cambio en el ILNP4 mm máx después de 7 semanas de tratamiento intensivo fue de -32.2% en comparación con -0.6% luego de la terapia estándar (p = 0.02). El número de pacientes con regresiones de cualquier tipo fue mayor entre el grupo de TI, en el ILNP4 mm máx (80.6% respecto de 50%; p = 0.01) y en el ILNP (69.4% y 44.1%, respectivamente; p = 0.03).

Los modelos ANCOVA con ajuste revelaron asociaciones significativas entre el TI y el cambio en el ILNP4 mm máx (p = 0.01), luego de considerar el ILNP4 mm máx basal; los cambios también fueron sustanciales en el ILNP de la lesión después de considerar el ILNP basal (p = 0.02).

En 53 de los 70 enfermos con valoración del ILNP basal y al final del estudio, el ILNP4mm máx en el estudio de seguimiento sucedió en la misma localización anatómica, en tanto que, en los restantes 17 pacientes, se constató en localizaciones anatómicas diferentes como consecuencia de las reducciones del ILNP en el sitio original.

En los modelos con ajuste según el ILNP4 mm basal, la asociación se mantuvo sin cambios (p = 0.001). Cuando se excluyeron del análisis los últimos 17 enfermos, los resultados fueron similares a los observados en la totalidad de la cohorte (p = 0.02).

Entre los 34 pacientes con mejoría de la RFF, la mediana de la reducción del ILNP4 mm máx fue significativamente más importante, en comparación con la registrada en los pacientes sin mejoría (n = 36). El porcentaje de enfermos con mejoría de la RFF aumentó a medida que el ILNP4 mm máx se redujo; no se registraron cambios en los parámetros del USIV entre estos grupos.

Durante el estudio se produjeron pocos eventos cardiovasculares, sin diferencias entre los grupos. Dos enfermos presentaron mialgias, motivo por el cual la dosis de rosuvastatina debió reducirse a 20 mg por día.

Discusión

En el contexto del estudio YELLOW, se evaluaron los efectos del tratamiento intensivo con rosuvastatina sobre el contenido de lípidos de las placas de ateroma, en lesiones coronarias con obstrucción importante. Las medianas de la reducción del ILNP4 mm máx fueron de 32.2% en el grupo de TI y de 0.6% en el grupo de TE (p = 0.02); paralelamente, se encontraron cambios significativos en el ILNP de la lesión. Dichas modificaciones han sido referidas con anterioridad en lesiones no obstructivas. Los resultados sugieren que el contenido lipídico de las placas disminuye rápidamente en asociación con la terapia con dosis altas de rosuvastatina, a juzgar por los resultados de la NIRS. Los autores destacan que, si bien el USIV representa un excelente procedimiento para conocer el volumen de las placas, no permite cuantificar el contenido de lípidos en los ateromas coronarios. La NIRS (espectro de absorción de 400 a 2 400 nm); en cambio, ha sido ampliamente utilizada para determinar con precisión la cantidad de lípidos en distintas muestras biológicas. Un estudio previo reveló una sensibilidad y especificidad superiores a 90% para la detección de lípidos, al considerar los resultados histopatológicos de las muestras.

Los resultados del YELLOW sugieren que la terapia intensiva breve con estatinas se asocia con cambios importantes en la composición de las placas de ateroma, en la enfermedad coronaria obstructiva grave. En al menos dos trabajos previos en pacientes con síndromes coronarios agudos, el tratamiento intensivo con estatinas redujo considerablemente el índice de eventos clínicos. En el presente estudio en sujetos con angina de pecho estable, se comprobaron modificaciones compatibles con modificaciones fisiológicas favorables. Seis enfermos (4 de ellos asignados a la TI con estatinas) presentaron mejoría de la RFF (> 0.8); estos enfermos también presentaron reducciones más importantes del ILNP4mm máx. Por lo tanto, los hallazgos sugieren que el tratamiento intensivo breve con estatinas podría modular el flujo coronario, especialmente en las placas con elevado contenido de lípidos.

Conclusiones

El tratamiento intensivo con estatinas durante un corto período se asocia con reducción del contenido lipídico de las placas de ateroma. No obstante, debido al escaso tamaño de la muestra y al seguimiento de corta duración se requieren estudios a mayor escala para establecer conclusiones definitivas al respecto.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica