Epidemiología de la meningitis neumocóccica en niños

La meningitis bacteriana en niños se asocia con una significativa morbilidad y mortalidad en todo el mundo. En los países en los que la vacuna contra Haemophilus influenzae tipo B es ampliamente utilizada, el Streptococcus pneumoniae es la causa más común de meningitis bacteriana en niños pequeños.

La epidemiología de la enfermedad neumocóccica invasiva en los Estados Unidos cambió después de obtener la licencia de la vacuna neumocócica conjugada 7-valente en 2000 (PCV7, Wyeth Lederle Vaccines/Pfizer; Philadelphia, PA). Las guías nacionales recomiendan que los niños reciban 4 dosis de PCV7 a los 2, 4, 6, y 12 a 15 meses de edad. El aumento de las tasas de inmunización se asoció con reducciones marcadas en la incidencia de meningitis por neumococo. Los Centros de Vigilancia Bacteriana Activa de los Centros para Control y Prevención de Enfermedades reportaron un incremento del 62% en la incidencia de meningitis neumocóccica en niños menores de 2 años en 2006 y 2007, en comparación con 1998 y 1999. En Utah, la incidencia de meningitis neumocóccica en este grupo de edad disminuyó en un 52% entre 1996-2000 y 2006 a 2009.  La disminución de la meningitis neumocóccica fue primeramente debido a una disminución de la enfermedad por los serotipos de la PCV7. Antes de la introducción de la PCV7, el 64% de los casos de meningitis neumocóccica eran atribuibles a los serotipos de la PCV7 en Utah. Sin embargo, de 2001 a 2010, los serotipos de la PCV7 causaron el 22% de las meningitis neumocóccicas.

La meningitis neumocóccica se asocia frecuentemente con resultados neurológicos desfavorables como consecuencia de lesión cortical o subcortical. En 2 estudios sobre meningitis bacteriana antes del uso extendido de la PCV7, se reportaban secuelas neurológicas asociadas con S. pneumoniae en 20 a 40% de los niños en el momento del alta hospitalaria. No se sabe si la frecuencia de secuelas neurológicas graves y resultados adversos ha cambiado en la era del uso generalizado de PCV7 como consecuencia del cambio en los serotipos infectantes. El objetivo de los autores en el presente estudio fue describir la epidemiología, los serotipos, los resultados clínicos, y las secuelas de la meningitis neumocóccica pediátrica antes y después de que se licenciara la PCV7 en Utah. Según los autores, estos datos pueden informar cómo podría evolucionar la meningitis neumocócica en los años siguientes después de la licencia de la vacuna conjugada antineumocócica 13 -valente (PCV13) y ayudar en la identificación de objetivos para la futura investigación de vacunas contra el neumococo.

Métodos

Protección de seres humanos
Este estudio fue aprobado y se le concedió una dispensa del consentimiento informado por las juntas de revisión institucional de la Universidad de Utah y el Centro Médico Primario de Niños (CMPN).

Escenario
Este estudio se realizó en el CMPN en Salt Lake City, Utah. El CMPN es un hospital de niños que creció de 207 camas en 1997 a 289 camas en 2010. El CMPN sirve como hospital de la comunidad para el norte de Utah y como centro de referencia para el sur de Utah, Idaho, Wyoming, Nevada y Montana. Durante el período de estudio, del 75 al 85% de todos los ingresos pediátricos en Utah fueron al CMPN; la proporción fue mayor para los casos de enfermedad grave (J. Bradshaw, MPA, comunicación personal, 2012).

Identificación de niños con meningitis neumocóccica
El estudio se divide en 2 períodos: antes de la licencia de la vacuna PCV7 (período pre-PCV7; enero de 1997 a diciembre de 2000) y después de la licencia de la vacuna PCV7 (período PCV7; enero de 2001 a diciembre de 2010). Los casos de meningitis por neumococo se definen como aislamiento de S. pneumoniae en un cultivo de líquido cefalorraquídeo o la presencia de pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo (>10 células/µl) en combinación con el aislamiento de S. pneumoniae en sangre en un niño <18 años. El CMPN archivó todos los aislamientos de neumococo en niños con enfermedad neumocóccica invasiva, ya en 1996. La serotipificación neumocóccica fue realizada utilizando métodos capsulares de inflamación descritos anteriormente.

Revisión de historias clínicas
Los autores revisaron las historias clínicas en papel y electrónicas de los niños con meningitis neumocóccica confirmada atendidos en el CMPN. Se recolectaron mediciones de gravedad, las cuales incluyeron duración de los síntomas, admisión a la UCIP, ventilación mecánica, duración total de la estadía hospitalaria, y muerte. Se utilizó el Sistema de Información sobre Vacunas de todo el estado de Utah (https://apps.usiis.org/) para documentar el estado de vacunación PCV7 en el momento de la hospitalización de la meningitis neumocócica. Se consideró que los niños estaban inmunizados plenamente si habían recibido un número de dosis apropiado para la edad, en base a las recomendaciones del Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización, antes de su hospitalización.

Los resultados neurológicos de los sobrevivientes fueron determinados por la revisión manual de los registros médicos de los datos asociados con el alta, la consulta con el servicio de neurología, y cualquier encuentro subsiguiente en el sistema sanitario Intermountain. Todos los neurólogos pediátricos consultados que participaron en el cuidado de estos pacientes utilizan este sistema de registro médico. Para ser consistentes con la literatura anterior,  las secuelas neurológicas fueron definidas como nueva evidencia de ceguera cortical, hidrocefalia, institucionalización, microcefalia, cuadriplejía, retraso en el desarrollo, convulsiones 1 año después de la infección, ataxia, pérdida auditiva neurosensorial, hemiparesia, hiperactividad, parálisis del nervio craneal o implante coclear. La evaluación de las secuelas neurológicas fue realizada por un neurólogo pediátrico (Dr. Filloux) que desconocía los resultados de las pruebas del serotipo neumocóccico. Para los niños con problemas neurológicos preexistentes (n=7), se utilizó el criterio clínico para determinar si los hallazgos neurológicos anormales señalados al alta o en el seguimiento reflejaban secuelas de la meningitis neumocóccica o problemas anteriores.
 
Análisis estadístico
Los autores compararon los niños con meningitis neumocóccica debido a los serotipos de PCV7 versus los niños con meningitis neumocóccica causada por los serotipos no contenidos en la vacuna PCV7. También se compararon los niños que desarrollaron meningitis neumocóccica durante el período pre PCV7 de 1997 a 2000 frente a los que desarrollaron meningitis en el período 2001-2010 con PCV7. Por último, durante el período de PCV7, se compararon los niños que fueron vacunados con la vacuna PCV7 frente a los que no fueron inmunizados. Los datos categóricos se compararon mediante la prueba de X2 o el test exacto de Fisher, según corresponda. Las variables continuas se presentan como mediana y rango intercuartil (RIC) y se compararon mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. La incidencia específica por edad de meningitis neumocóccica se calculó utilizando datos de niños residentes de Utah con meningitis y las estimaciones de población de la Comisión de Estimaciones de la población de Utah y la Oficina del Gobernador de Planificación y presupuesto. Se calcularon los intervalos de confianza del 95% (IC) a partir de una distribución de Poisson para las estimaciones puntuales de la incidencia de meningitis neumocóccica antes y después de la licencia de la PCV7. La significación estadística se determinó con un valor de p=0,05, y todas las comparaciones reportadas son de 2 colas. Los análisis se realizaron utilizando Stata 11.2 (Stata Corp, College Station, TX).

Resultados

Incidencia de meningitis neumocóccica y cobertura de vacunas
Durante el período de estudio, 68 niños con meningitis neumocóccica confirmada por cultivo fueron atendidos en el CMPN (22 antes de la licencia de la PCV7 y 46 después). La incidencia de meningitis neumocóccica se redujo un 26%, de 0,78 casos por 100000 niños (IC 95%: 0,49 a 1,17) antes de la licencia de la PCV7 a 0,57 casos por cada 100000 (IC 95%: 0,42 a 0,77) después de la licencia; sin embargo, este hallazgo no fue estadísticamente significativo (P= 0,3). Entre los niños de 0 a 23 meses, la incidencia disminuyó un 29%, de 6,26 casos por 100000 niños (IC del 95%: 3,92 a 9,48) a 4,47 por 100000 (IC del 95%: 3,27 a 5,96). La disminución de la meningitis neumocóccica fue debida a una disminución del 72% en los serotipos de la PCV7 (0,49 por 100000 [IC del 95%: 0,27-0,83] a 0,14 por 100000 [IC 95 %: 0,07-0,25]). La incidencia de meningitis por serotipos no contenidos en la PCV7 aumentó en un 46%, de 0,28 por 100000 (IC del 95%: 0,12 a 0,56) a 0,41 por 100 000 (IC del 95%: 0,28 a 0,58).

La edad media al diagnóstico fue de 9 meses (rango: 6 días -16 años). La mediana de edad fue de 11 meses antes de la licencia de la PCV7 y de 9 meses después (P=0,5).

De los 46 niños con meningitis neumocóccica durante el período de PCV7, 28 (61%) fueron elegibles para la vacuna PCV7 según las recomendaciones de la Academia Americana de Pediatría. El resto eran demasiado jóvenes para recibir la vacuna o eran demasiado grandes para ser incluidos en las recomendaciones para la inmunización de captura. No estaban disponibles dos (7 %) registros de vacunación de los niños para su revisión. De los restantes 26 (93 %) niños con antecedentes de vacunación completos, 12 (46 %) habían recibido un número apropiado para la edad de dosis de PCV7. Sin embargo, 14 (54 %) niños que desarrollaron meningitis neumocóccica en el periodo PCV7 fueron elegibles para la PCV7 y no habían sido vacunados. Cinco (36 %) de estos niños desarrollaron meningitis por un serotipo incluido en la PCV7.

Cuatro niños desarrollaron meningitis neumocóccica después de la aprobación de la PCV13 en febrero de 2010. Todos estaban inmunizados y no habían recibido ninguna dosis de PCV7 o PCV13.

Distribución de los serotipos antes y después de la licencia de PCV7
Sesenta y seis (97 %) de los 68 aislamientos de neumococo fueron serotipificados y se identificaron 27 serotipos diferentes. En el período previo a la PCV7, se aislaron10 serotipos de niños con meningitis neumocóccica, el 64% de ellos eran serotipos de PCV7 y 14% eran los 6 serotipos neumocóccicos adicionales incluidos en PCV13. Los serotipos más comunes en el período pre PCV7 fueron 14 (27% de los aislamientos), 19F (18 %), 6A (9%), y 22F (9%).

Después de la licencia de la PCV7, se aislaron 24 serotipos diferentes. La proporción de casos de meningitis por neumococo atribuibles a serotipos de la PCV7 cayó 25% (P<0,01), y la proporción atribuible a los 6 serotipos de neumococo adicionales en la PCV13 aumentó a 36% (P=0,06). Durante este período, los serotipos 7F (23%), 22F (9%), 19A (7%), y 14 (7%) fueron los más comunes.

Dos niños (14%) desarrollaron meningitis neumocóccica por un serotipo de la PCV7 (serotipo 19F) a pesar de estar totalmente inmunizados con la vacuna PCV7. Los serotipos 7F (29%) y 19A (21%) también fueron comúnmente aislados (21%) en los niños vacunados. De los 28 niños no vacunados en el período de PCV7, los serotipos más frecuentes fueron también serotipos no PCV7, que incluyeron serotipos 7F (18%) and 22F (11%). Nueve niños no inmunizados (32%) desarrollaron meningitis neumocóccica por un serotipo de la PCV7.

Resultados clínicos de la vacuna PCV7 y serotipos no PCV7
De todos los niños con meningitis que se admitieron en el CMPN, 58 (85%) fueron atendidos en la UCI, y 32 (47%) requirieron soporte respiratorio mecánico. Nueve niños (13%) murieron. La mediana de duración de la estadía en el hospital fue de 12 días (RIC: 7-19).

Para probar la hipótesis de que las características clínicas de la meningitis neumocóccica cambiaron con el cambio de serotipos, los autores compararon los resultados clínicos entre los niños con serotipos de meningitis de PCV7 y no PCV7. La proporción que requirió ventilación mecánica fue mayor entre los niños infectados con serotipos PCV7 (68% vs 34%, p <0,01). Sin embargo, otros resultados clínicos, incluyendo la tasa de letalidad (16% vs 12%, p = 0,7), fueron similares entre los niños con meningitis neumocóccica causada por serotipos de PCV7 y por serotipos no PCV7. Los autores no pudieron detectar una asociación entre la mortalidad y los serotipos individuales (P> 5 para todos).