Corticoides y cicatrización de las heridas

Introducción

Los efectos de los corticoides sobre la cicatrización de las heridas ha sido un tema de gran interés entre los cirujanos, internistas y dermatólogos. En el siglo pasado, descubrimientos fundamentales en los mecanismos de cicatrización de las heridas, han aumentado el conocimiento de las interacciones moleculares entre los corticoides y las heridas cutáneas [1-11].

Esos descubrimientos científicos básicos, junto con los hallazgos de los estudios clínicos, han resaltado varias consideraciones importantes en relación con la administración perioperatoria de corticoides, en particular, dosificación, cronicidad y momento relativo a la cirugía.

En 1949, Hench y col. [12] revolucionaron el tratamiento de los pacientes reumatológicos, cuando reportaron el dramático mejoramiento de los síntomas de la artritis reumatoide, en los pacientes tratados con 50 a 100 mg diarios de 17-hidroxi-11-dehidrocorticosterona. Al año siguiente, fueron galardonados con el Premio Nobel en Medicina por ese “milagro médico”. Desde entonces, los corticoides sistémicos han sido usados para tratar varias condiciones inflamatorias, incluyendo artritis reumatoide, arteritis temporal, gota y enfermedad inflamatoria intestinal, que pueden requerir manejo quirúrgico.

De manera importante, el reporte inicial de Hench y col. [12], no describió problemas de cicatrización de las heridas, pero los reportes clínicos subsiguientes, señalaron los efectos potencialmente adversos de los corticoides sobre la cicatrización de las heridas [13].

Estudios posteriores, en modelos con animales, también mostraron deterioro en la cicatrización de las heridas inducido por corticoides en altas dosis [14-27]. Por lo tanto, cuando los pacientes con corticoides sistémicos requieren procedimientos quirúrgicos, pueden originarse preocupaciones relacionadas con complicaciones postoperatorias de la herida.

Este artículo revisa los tres aspectos de los efectos de los corticoides sobre la cicatrización de las heridas.

Primero, el mecanismo de cicatrización normal de la herida será resumido, seguido por una vista general de las interacciones moleculares entre los corticoides y los procesos de curación de la herida, en el contexto de una herida cutánea.

Segundo, se presentarán datos sobre los efectos de los corticoides sobre la cicatrización de la herida, en modelos con animales y humanos.

Finalmente, se discutirá la dosificación, cronicidad y momento de la administración de los corticoides en relación con la cirugía.

Estructura y función de los corticoides

Los corticoides son moléculas lipofílicas derivadas de la hormona endógena cortisol que se difunden en las células, luego se unen y activan a los receptores de corticoides (RC). Los RC activados se dimerizan y difunden dentro del núcleo, en donde pueden conducir o inhibir la transcripción genética, uniéndose a elementos de respuesta glucocorticoide presentes en las regiones promotoras de genes objetivo. Las alteraciones estructurales de la columna vertebral del cortisol resultan en corticoides con distribución en los tejidos, tasa de metabolismo hepático y afinidad por el RC, variables.

Mecanismos moleculares de los corticoides y sus efectos sobre la cicatrización de la herida
Los corticoides han demostrado que afectan todas las etapas mayores del proceso de cicatrización de la herida [29,30], que ha sido algo arbitrariamente dividido en 3 fases: inflamatoria, proliferativa y de remodelación. En realidad, esas 3 fases se superponen significativamente y las cascadas de señalización iniciadas en la fase 1, influencian el crecimiento celular y la diferenciación en las fases posteriores [31].

Fase inflamatoria
Inmediatamente después de la herida, las plaquetas y la cascada de la coagulación inician la hemostasia primaria y secundaria. Durante la hemostasia primaria, las plaquetas liberan numerosas citocinas, incluyendo el factor de crecimiento transformante beta (FCT-β), que dispara la subsiguiente producción de factores adicionales de crecimiento, tales como el factor básico de crecimiento de fibroblastos 2, de las células cercanas.

El andamiaje de malla de fibrina establecido durante la hemostasia secundaria, actúa como un reservorio para los factores de crecimiento y brinda una matriz para la futura deposición de tejido [32]. Además, los receptores unidos a la membrana celular, como la molécula de adhesión intercelular 1 (MAIC-1), facilitan el reclutamiento de células inflamatorias [33].

A los pocos minutos de la lesión, arriban los neutrófilos [34]. Luego, en el curso de 2 ó 3 días, los macrófagos se vuelven predominantes [9]. El tratamiento con el corticoide dexametasona disminuye la expresión de citocinas (incluyendo el FCT-β1), las plaquetas derivadas del factor de crecimiento, el factor de necrosis tumoral y la interleucina-α1 en el tejido y, por lo tanto, puede disminuir la quimiotaxis y el estímulo mitogénico para otras células inflamatorias [1,8].

La dexametasona también regula negativamente la expresión celular endotelial de la MAIC-1 en cultivos y en anastomosis colónicas en proceso de cicatrización, resultando en una adhesión atenuada de granulocitos y migración [4,11]. Concordante con ese hallazgo, los corticoides en altas dosis reducen la extensión de la infiltración de macrófagos en la herida.

Fase proliferativa
Las plaquetas y los macrófagos de la fase inflamatoria establecen el factor de crecimiento y el ambiente de citocinas que conduce a la angiogénesis, fibroplasia y re-epitelización durante la fase proliferativa [32]. Siguiendo a la construcción del marco de matriz extracelular y nuevos vasos sanguíneos, las células epiteliales de la capa basal migran a través de la lámina basal [35,36].

La re-epitelización, estimulada por el factor de crecimiento de queratinocito (FCQ) [37], depende también de la plasmina y de las metaloproteinasas de la matriz, para digerir el borde libre del coágulo de fibrina [38]. Los corticoides reducen los niveles de FCT-β y la expresión celular mesenquimática del FCQ, lo que atenúa la proliferación de fibroblastos [5] y altera la re-epitelización de la herida [2].

Fase de remodelación
Durante la remodelación, la herida es sometida a contracción y altera su patrón de expresión del colágeno. Los miofibroblastos facilitan la contracción de la herida mediante la estimulación del FCT-β [39,40]. La remodelación del colágeno requiere la digestión del colágeno y un cambio del colágeno de tipo III en la herida, a colágeno de tipo I [3,10].

Los estudios en animales sugieren que los corticoides dificultan el recambio del colágeno [3,10], rompen las interacciones de la articulación dermo-epidérmica [7] y disminuyen la resistencia a la tensión de las heridas cutáneas, mediante la reducción de la acumulación de colágeno [6,41].

Notablemente, los mecanismos descritos ocurren en el escenario de la cicatrización de una herida aguda, pero los corticoides tienen efectos sistémicos y posiblemente también indirectos, los que son menos entendidos. Adentrarse en esos procesos podría prometer nuevas terapéuticas, incluyendo esteroides que retengan las propiedades antiinflamatorias pero tengan efectos adversos mínimos sobre la cicatrización de las heridas.

Efectos clínicos de los corticoides sobre la cicatrización de la herida
En el mismo año en que Hench y col. [12], describieron su “milagro médico”, Ragan y col. [13], documentaron cicatrización alterada de heridas en 3 de 8 pacientes con artritis reumatoide tratados con 25 U/día de la hormona adrenocorticotrofina (equivalente a aproximadamente 75 mg/día de prednisona).

Específicamente, esos pacientes desarrollaron una falta de cicatrización en el sitio de una biopsia, una falta de cicatrización en el sitio de una episiotomía y una úlcera de decúbito y falta de cicatrización en los sitios de drenaje de abscesos. En 2 de esos pacientes, las heridas granularon rápidamente dentro de los 4 días de suspender el tratamiento con la hormona adrenocorticotrofina. Esos hallazgos llevaron a estudios subsiguientes para evaluar mejor los efectos de los corticoides sobre la cicatrización de las heridas.

Efecto de la dosis de corticoide sobre la cicatrización de la herida
Varios estudios en animales han cuantificado los efectos de las dosis altas de corticoides sobre la resistencia a la tracción de la herida y las presiones de rotura anastomótica [14-27]. Comparar esos estudios en animales como un grupo, es un desafío, debido a las diferencias en la metodología, controles internos y mediciones de la resistencia a la tensión.

Globalmente, esos estudios convergen sobre una reducción de aproximadamente el 30% en la resistencia a la tensión en la herida, con dosis de cortisona de 15 a 40 mg/kg/día, equivalentes a aproximadamente 200 a 560 mg/día de prednisona, en una persona de 70 kg de peso; pero esos resultados no pueden ser generalizados a otras especies. Por ejemplo, la cortisona disminuye dramáticamente la resistencia a la tensión en ratas, pero no tiene efecto, a dosis equivalentes, en los cobayos [42]. De hecho, los estudios en humanos deben proporcionar – en última instancia – la evidencia para la toma de decisión clínica.

Los pacientes con síndrome de Cushing están crónicamente expuestos a un exceso de adrenocorticoides y brindan el correlato humano más cercano a esos estudios en animales. Comparados con la población humana sana, 5 pacientes con síndrome de Cushing demostraron una reducción del 40% de la resistencia a la tensión en heridas cutáneas [43,44].

Notablemente, la resistencia a la tensión en 1 paciente mejoró después de la resección adrenal. Esos hallazgos sugieren que el exceso de corticoides puede afectar adversamente la cicatrización de heridas en los humanos; no obstante, esos pacientes están crónicamente expuestos a altas dosis de cortisol, mientras que en la práctica clínica, las dosis son usualmente más pequeñas y pueden suministrarse sobre bases agudas o crónicas.

Adicionalmente, aunque las series retrospectivas de casos describieron tasas aumentadas de complicaciones, en pacientes con síndrome de Cushing, el riesgo absoluto parece ser pequeño, aún en procedimientos abiertos que requieren grandes incisiones [45]. Asimismo, la disrupción o dehiscencia de la herida, debe ser considerada – más que la resistencia a la tensión – como una medición de resultados más relevante clínicamente.

Efecto de la cronicidad de la administración de corticoides sobre la cicatrización de la herida
Dado que la duración de la exposición sistémica a los corticoides puede afectar la cicatrización de la herida, los efectos de la administración aguda y crónica, para distintas indicaciones, son comparados a continuación.

Administración aguda
La respuesta inflamatoria que ocurre poco después de un infarto de miocardio (IM) es análoga a la creación de una herida aguda, que cura en el curso de días a semanas; por lo tanto, la limitación de la extensión de la inflamación post-infarto, puede mejorar los resultados subsiguientes.

Los estudios iniciales realizados en las décadas de 1960 y 1970 brindaron resultados conflictivos. Algunos estudios sugirieron una reducción de tanto como el 50% con cortisona en altas dosis [46-48], mientras que otros sugirieron una ausencia de beneficio sobre la mortalidad o un incremento en la extensión del IM y un riesgo más alto de aneurisma ventricular [9,49-51].

En todos esos estudios, en los que el tratamiento se inició entre las 6 y las 72 hs después del comienzo de los síntomas, se requirió una dosis grande de prednisona (>100 mg/día), por al menos 10 días, para un efecto terapéutico o tóxico.

En el año 2003, un meta-análisis de corticoides en altas dosis al momento del IM, sugirió una leve disminución en la mortalidad, asociada con los corticoides en alta dosis, pero el resultado fue estadísticamente no significativo, cuando se consideraron sólo los ensayos controlados y randomizados [52].

Más recientemente, una revisión Cochrane de 54 estudios randomizados, concluyó que los corticoides profilácticos en pacientes adultos con cirugía cardíaca, no brindan beneficio en relación con la mortalidad [53]. Importantemente, los autores señalaron un aumento no significativo en la infección postoperatoria o alteración de la cicatrización de la herida.

Asimismo, los pacientes con sospecha de arteritis temporal pueden recibir corticoides (usualmente 40 a 60 mg/día de prednisona) brevemente, antes de ser sometidos a una biopsia de la arteria temporal.

En una serie grande de casos de pacientes con sospecha de arteritis temporal, 237 individuos fueron sometidos a 250 biopsias de la arteria temporal [54]. Se les suministró corticoides a 178 (75%) de esos pacientes preoperatoriamente, con una duración preoperatoria media de 7,3 ± 2,0 días. No hubo complicaciones relacionadas con la biopsia [54].

Más recientemente, Younge y col. [55], revisaron los registros de 1.113 pacientes sometidos a biopsia de la arteria temporal, por sospecha de arteritis temporal. El 20% de esos pacientes estaba bajo terapia corticoidea al momento del procedimiento, pero ninguno experimentó complicaciones serias [55].

Otras series de casos en la literatura no han reportado tasa de complicaciones, si las hubo, de la biopsia de la arteria temporal y su relación con la administración preoperatoria de corticoides.

Hasta la fecha, sólo 1 ensayo randomizado, doble ciego, controlado con placebo, ha investigado los efectos de la administración aguda preoperatoria de corticoides sobre la cicatrización de la herida cutánea [56]. En ese estudio sobre 24 pacientes, una dosis única de 30 mg/kg de metilprednisolona o de placebo fue administrada intravenosamente, 90 minutos antes de una resección colónica.

Entre los 12 pacientes del grupo con tratamiento, sólo 1 desarrolló dehiscencia de la herida, mientras que lo hicieron 2 del grupo con placebo. No ocurrieron infecciones de la herida en el grupo con tratamiento, pero 1 infección en el grupo con placebo requirió debridamiento quirúrgico.

Para la evaluación directa del tejido, se creó una pequeña herida subcutánea en el miembro superior de cada paciente. Se evaluaron los niveles de prolina en el colágeno y la cantidad de acumulación de colágeno dentro de las heridas, durante 10 días posoperatorios.