Mecanismo de Acción de la Pregabalina

Introducción

La pregabalina y la gabapentina son ligandos específicos de la subunidad proteica auxiliar alfa2- delta (alfa2D) de los canales de calcio dependientes del voltaje, que se encuentran en las terminaciones presinápticas de las neuronas cerebrales y de la médula espinal.

Los datos de los estudios realizados en animales y en modelos transgénicos de ratones demostraron que la unión de la pregabalina al subtipo 1 de la subunidad alfa2D (alfa2D-1) es necesaria y, probablemente suficiente, para modular la nocicepción, la acción ansiolítica y anticonvulsiva; mientras que el subtipo 2 (alfa2D-2) no parece estar involucrado en los efectos farmacológicos, al menos para la acción ansiolítica de la pregabalina.

La Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. aprobó la pregabalina como tratamiento adjunto de las convulsiones parciales en los adultos y para el dolor asociado con la neuropatía periférica diabética, la neuralgia posherpética, la fibromialgia y el dolor neuropático asociado con la lesión medular; en la Unión Europea, se la aprobó para el dolor neuropático central y periférico, el trastorno de ansiedad generalizado (TAG) y como terapia adjunta de la epilepsia.

Además, en diversos estudios aleatorizados se evaluó su uso en indicaciones no aprobadas por la FDA que indicaron que puede ser útil en el síndrome de piernas inquietas (SPI), la vejiga hiperactiva y el dolor posterior al accidente cerebrovascular, situaciones en las que redujo los síntomas.

La pregabalina incrementa el sueño de ondas lentas y la duración total del sueño en situaciones de dolor o ansiedad.

En ensayos preclínicos y con animales, se encontraron efectos antidepresivos de la pregabalina y la gabapentina que parecen estar mediados por la unión a la subunidad alfa2D.

Los efectos adversos más frecuentes fueron mareos, somnolencia, aumento de peso y edemas periféricos.

Los trastornos en los cuales la pregabalina fue eficaz se relacionaron con la desregulación o la hiperexcitación neuronal en el SNC. En esta reseña se analiza cómo la unión de la pregabalina a la subunidad alfa2D en diferentes regiones del SNC contribuye con su actividad clínica y con el perfil de efectos adversos.

Sitios moleculares y anatómicos de acción

Tanto la pregabalina como la gabapentina se relacionan química y farmacológicamente con las drogas aminoácidas utilizadas para evitar las convulsiones parciales en la epilepsia y para el tratamiento de algunos tipos de dolor neuropático.

A pesar de su semejanza química con el ácido gamma aminobutírico (GABA), ambos fármacos no actúan específicamente sobre los receptores GABA o las sinapsis gabaérgicas. Las pruebas actuales indican que su actividad funcional se debe exclusivamente a la unión con la subunidad alfa2D.

La afinidad de la pregabalina y la gabapentina por esa subunidad es nanomolar, en tanto que las acciones fisiológicas son micromoleculares. Ambos fármacos reducen un 15% a 35% la liberación de glutamato de las terminaciones presinápticas y también la liberación de GABA, acetilcolina, sustancia P y monoaminas (noradrenalina).

Efectos de la pregabalina sobre la epilepsia

La pregabalina y la gabapentina elevan el umbral para las convulsiones parciales y las convulsiones tónico-clónicas secundariamente generalizadas, pero no evitan las crisis de ausencia generalizadas. En congruencia con la actividad clínica, las subunidades alfa2D-1 se localizan en las áreas en las cuales se originan las convulsiones parciales (corteza entorrinal, piriforme e insular; amígdala; hipocampo) y su expresión es más débil en el tálamo, zona donde se inician las crisis de ausencia.

Tanto la pregabalina como la gabapentina no incrementan la transmisión gabaérgica o inhiben los canales de sodio, como lo hacen otros anticonvulsivos. La reducción de la acción excitatoria del glutamato de la pregabalina también la comparten otros agentes que reducen las convulsiones parciales y las tónico-clónicas generalizadas, sin efectos sobre las crisis de ausencia. No obstante, esta modulación sobre las sinapsis glutaminérgicas debe ser limitada para evitar el compromiso de funciones cerebrales vitales. Al respecto, los agentes que suprimen las sinapsis glutaminérgicas no son clínicamente útiles. Un estudio reciente en ratas indicó que el tratamiento con gabapentina reduce las convulsiones postraumáticas mediante la actividad neuroprotectora y la disminución en las sinapsis glutaminérgicas excitatorias.

Acción de la pregabalina para reducir la hiperalgesia, la sensibilización central y el dolor crónico

La  gabapentina y la pregabalina son activas en los estados de procesamiento nociceptivo facilitado probablemente asociados con la sensibilización central; la subunidad alfa2D-1 se expresa densamente en el asta dorsal espinal.

Las pruebas indican que la pregabalina reduce las respuestas dolorosas exacerbadas a partir del procesamiento doloroso facilitado y la sensibilización central a nivel de la médula espinal y, posiblemente, en otros sitios del sistema nervioso. Tanto la pregabalina como la gabapentina son eficaces en los modelos preclínicos de dolor neuropático y, en los estudios en seres humanos, se demostró que ambas reducen la sensibilización experimental y el dolor.