Daño del epitelio pigmentario retiniano y desarrollo de DMAE

La degeneración macular asociada con la edad se atribuye a una compleja interacción de factores genéticos y medioambientales. Se caracteriza por cierta degeneración que involucra los fotorreceptores retinianos, el epitelio pigmentario retiniano (EPR) y la membrana de Bruch, como así también alteraciones en los capilares coroidales. La edad, el cigarrillo, antecedentes familiares, sexo, presión sanguínea elevada, hipercolesterolemia y arterioesclerosis son los principales factores de riesgo de desarrollo de DMAE. Existe una fuerte predisposición genética que normalmente se localiza en los cromosomas 1q25-31 y 10q26.

Clínicamente, la DMAE se clasifica en temprana o tardía-atrófica (DMAE seca) o exudativa (DMAE húmeda). En la DMAE atrófica el epitelio pigmentario retiniano y los fotorreceptores de la mácula se van degenerando gradualmente, provocando pérdida de visión central.  Asociada con la degeneración celular se observa la acumulación extracelular de depósitos, llamados drusas, entre el epitelio pigmentario retiniano y la membrana de Bruch. Las drusas se clasifican morfológicamente en depósitos duros o blandos. Las duras son lesiones amarillentas, normalmente de <63 µm de diámetro, mientras que las blandas son de mayor tamaño y generalmente aparecen en la última etapa de la patología. Las drusas blandas se vuelven confluentes y la existencia de múltiples drusas blandas es un factor independiente de riesgo de pérdida visual en DMAE. El mecanismo de formación de las drusas sigue siendo un misterio, aunque análisis inmuno-histo-químicos indican que hay acumulación de varias proteínas relacionadas con la inflamación como apolipoproteinas B y E, diferentes inmunoglobulinas, Factor X, componente P, fibrinógenos, vitronectina, etc. La acumulación de drusas puede producir hipoxia en las células del epitelio pigmentario retiniano y acelerar su degeneración que produce a su vez muerte celular en la retina neural.

La pérdida de visión relativamente rápida ocurre principalmente en los pacientes con DMAE exudativa, que se caracteriza por la neovascularización coroidal. La neovascularización coroidal suele causar desprendimiento seroso del EPR o la retina, desgarros del EPR, hemorragias y exudación lípida. La pérdida de visión se debe al daño estructural y metabólico causado por los exudados y hemorragias y la gliosis reactiva secundaria y muerte celular.

La patogénesis de la DMAE está íntimamente asociada con estrés oxidativo crónico e inflamación que finalmente conducen a daño proteico, agregación y degeneración del epitelio pigmentario retiniano. Los signos característicos de dicha degeneración son acumulación de lipofuscina lisosomales intracelulares y drusas extracelulares. El segmento más externo de la retina está formado por fotorreceptores que son abastecidos metabolitamente por las células del EPR.
La fagocitosis de los fotorreceptores es un proceso celular homeostático central en las células del EPR.

El estrés oxidativo consiste en el daño celular progresivo causado por especies reactivas al oxigeno (ERO). El estrés oxidativo tiene un rol significativo en la patogénesis de la DMAE. La fagocitosis de fotorreceptores del segmento externo por parte de células del EPR genera estrés oxidativo causado por ERO. Además, un alto consumo de oxigeno y exposición prolongada a la luz provoca el estrés oxidativo de las células del EPR. La explicación de la degeneración del EPR está relacionada con la fagocitosis, degradación proteica e insuficiencia metabólica.  Esta se caracteriza por la acumulación progresiva de lipofuscina en los lisosomas y una disminución de la capacidad celular de degradar el material de los fotorreceptores del segmento externo o proteínas citoplásmicas en los lisosomas. El incremento de la acumulación de lipofuscina en las células del EPR se puede observar in vivo mediante imágenes autofluorescentes de fondo de ojo y se ha demostrado que precede al daño celular en el EPR y al avance de la DMAE.

Además de lipofuscina intracelular, las drusas contienen productos finales de glicolisis avanzada, alto nivel de lipoproteínas de baja densidad y oxiesteroles. La activación de receptores de productos finales de glicolisis avanzada induce la expresión y secreción de factor de crecimiento endotelial vascular en las células del EPR, provocando neovascularización.