Factores inmunológicos en la leche materna y desarrollo de enfermedad atópica

El efecto de la lactancia materna en el desarrollo de la inmunidad alérgica no es concluyente. Se piensa que algunos elementos de la leche materna protegen al niño de desarrollar enfermedades alérgicas, tales como el eccema y el asma, mientras que otros factores están implicados en el aumento de la susceptibilidad alérgica. Las razones para esta controversia residen en la complejidad de la interacción entre la leche materna y el ambiente intestinal y el sistema inmunológico del lactante.

La leche materna contiene un complejo conjunto de factores inmunes y puede ser vista como la interface entre el sistema inmunológico materno y del lactante. Contiene nutrientes funcionales que ayudan a facilitar el microambiente necesario para el desarrollo del sistema inmune y la maduración intestinal. En consonancia con esta idea, el examen microscópico del intestino delgado fetal antes del nacimiento revela un epitelio inmaduro y escasas células linfoides. En contraste, el examen de la misma sección del intestino delgado después de que el niño ha nacido y se ha iniciado la lactancia materna revela un epitelio maduro, proliferante, con diferenciación de enterocitos y abundante tejido linfoide. Además, la composición de la leche materna evoluciona con el tiempo para ayudar al niño a adaptarse al dinámico medio extrauterino. Por ejemplo, el calostro contiene múltiples factores tróficos que ayudan a la proliferación de enterocitos en comparación con la leche humana madura. Además, la composición del calostro de la leche materna prematura es diferente que la de la leche materna de término, con mayores niveles de factor de crecimiento epidérmico. Por lo tanto, la complejidad y la naturaleza dinámica de la leche materna se cree que están en sincronía con las necesidades de cambio del lactante y tienen implicaciones importantes sobre el desarrollo del sistema inmune. Las alteraciones en la interacción entre la leche materna y el sistema inmune del lactante se cree que contribuyen al desarrollo de enfermedad. Por lo tanto, la composición de los componentes inmunes de la leche materna de madres lactantes es probablemente un factor importante en la protección contra la enfermedad en los lactantes. Por ejemplo, estudios en animales han demostrado que la expresión de la glicoproteína P, un transportador transmembrana de amplia especificidad en enterocitos intestinales, es inducida por la leche materna (y no por la exposición a fórmula) y es protectora contra la colitis experimental. Por lo tanto, la falta de componentes específicos en la leche materna podría predisponer a la inflamación intestinal. Son necesarios otros estudios en humanos para explorar cómo las diferencias individuales en la composición de la leche materna podrían predisponer a condiciones de inflamación intestinal, tales como la enfermedad alérgica.

IgA secretora

La IgA secretora (IgAs), un componente importante de la leche materna, está alterada en las madres lactantes con enfermedad alérgica. La IgAs es una inmunoglobulina presente tanto en el intestino del lactante como en la leche materna que está específicamente dirigida contra los antígenos del ambiente materno. Los lactantes no son capaces de producir sus propios niveles de protección hasta casi 30 días después del nacimiento. En consecuencia, la IgAs está en sus niveles más altos en la leche materna durante la fase de calostro, cuando el niño necesita más a esta proteína inmune. Los bajos niveles de IgAs se han asociado con un mayor riesgo de alergia a la leche de vaca en niños. Además, se hallaron menores niveles de IgAs en el calostro de madres alérgicas en comparación con las madres no alérgicas. Sin embargo, otro estudio demostró que los niveles de IgAs en la leche materna no predijeron el desarrollo de enfermedad alérgica en los niños hasta los 18 meses de edad. Estas diferencias demuestran la complejidad de la relación entre los factores de la leche materna y el desarrollo de enfermedades alérgicas, así como la heterogeneidad en el diseño del estudio. Es probable que la interacción simultánea de múltiples factores de la leche materna tenga un efecto protector.

CD14 Soluble

Además de la IgAs, los lactantes en el período postparto temprano también carecen de CD14, una proteína inmunomoduladora normalmente presente en el intestino maduro. Niveles elevados de CD14 están presentes en el calostro, pero disminuyen en la leche materna con el paso del tiempo. El CD14 es el componente soluble del receptor tipo Toll 4 (RTT4) y juega un papel importante en la inmunidad innata. Se une a los lipopolisacáridos (LPS) de bacterias Gram-negativas y enterocitos intestinales, iniciando una cadena de eventos que alerta al brazo adaptativo del sistema inmunológico. Por lo tanto, su ausencia reduce la eficacia de la respuesta del RTT4 a los LPS. El CD14 puede estar relacionado con la enfermedad alérgica a través de la “hipótesis de la higiene''. Esta teoría bien conocida propuesta hace más de 2 décadas atrás postula que la exposición temprana a LPS (o endotoxinas) disminuye el riesgo de desarrollar enfermedad alérgica. El CD14 puede aumentar la exposición temprana del sistema inmune del lactante a los LPS de bacterias Gram-negativas, que normalmente residen en el intestino neonatal. Se hallaron menores niveles de CD14 soluble en el calostro de madres con lactantes que desarrollaron síntomas de atopía y  sensibilización IgE que en el de las madres de lactantes sin atopía a los 4 años de edad. Además, se halló una reducción significativa en la leche materna a los 3 meses después del parto en madres cuyos niños desarrollaron eccema a los 6 meses de edad.

Citoquinas

La leche humana contiene un conjunto de citoquinas y quimioquinas, muchas de las cuales están estrechamente relacionadas con el desarrollo de enfermedad alérgica. Las citoquinas Th2, como la interleuquina (IL) 4, IL-5, y la IL-13 están involucradas en la producción de IgE desde las células B y también están elevadas en la leche materna de madres alérgicas. Las citoquinas tolerogénicas, como el factor de crecimiento transformante beta (FCT-β) y la 10-IL, están implicadas en la supresión de la respuesta inflamatoria y son las citoquinas predominantes en la leche materna. Estudios realizados por el grupo de los autores han demostrado que el FCT-β puede atenuar la respuesta inflamatoria en líneas celulares humanas de enterocitos fetales, una plataforma que recapitula la respuesta intestinal del lactante in vitro. Un estudio seminal reciente en un modelo murino halló que los aeroalergenos pueden ser eficientemente transferidos de la madre al recién nacido a través de la leche materna. Además, estas progenies alimentadas a pecho estuvieron protegidas de la sensibilización a aeroalergenos y la reactividad de las vías respiratorias a través de la exposición al FCT-β en la leche materna.

Ácidos grasos y oligosacáridos

Otra clase de sustancias protectoras halladas en la leche materna son los ácidos grasos poliinsaturados y los oligosacáridos no digeribles. Ambos estimulan la proliferación de bacterias colonizantes necesaria para activar el sistema inmunológico del recién nacido. Los oligosacáridos pasan a través del intestino delgado y el colon, y son fermentados por las bacterias colonizantes. Se generan ácidos grasos de cadena corta y otros productos que ayudan a crear un ambiente ácido, que selectivamente estimula a bifidobacterias beneficiosas y no a otras cepas bacterianas.

La composición de los ácidos grasos en la leche materna puede determinar si la leche materna promueve o protege contra la enfermedad alérgica. Estudios en humanos han demostrado resultados contradictorios con respecto al desarrollo de atopia y el contenido de ácidos grasos de la leche materna. Sin embargo, estos estudios han sido limitados por la variación de la dieta  y los antecedentes genéticos, las infecciones, y otras influencias ambientales. Además, muchos estudios no tienen en cuenta la compleja interacción de los diferentes subtipos de ácidos grasos, tales como los ácidos grasos omega-3 y omega-6, en la inflamación intestinal, así como su efecto en el microbioma intestinal. Por ejemplo, la baja ingesta de ácidos grasos omega-3 en los aceites de pescado mejora ciertas funciones inmunitarias, mientras que la ingesta alta inhibe una amplia gama de funciones tales como la presentación de antígenos y la producción de citoquinas proinflamatorias. Del mismo modo, los ácidos grasos omega-6 pueden ejercer efectos divergentes sobre la función inmune dependiendo de sus niveles en la leche materna, que es en gran medida una función de la ingesta alimentaria. También se ha demostrado que los oligosacáridos de la leche estimulan preferentemente a las bifidobacterias. Esta cepa bacteriana colonizante, en presencia de oligosacáridos específicos de la leche, produce factores que mejoran la actividad de la célula T reguladora y promueven la tolerancia intestinal.

Alérgenos Alimentarios

Los alérgenos alimentarios en la leche de vaca, tales como la lactoglobulina B, la caseína, y el suero, pueden ser transferidos en la leche materna. Estos y otros alérgenos alimentarios implicados en la enfermedad atópica, como el huevo y el maní, pueden ser detectados en la leche materna humana 4 horas después del consumo materno y permanecen en la leche durante varios días. La colitis por leche materna, también llamada proctocolitis inducida por proteínas alimentarias o alergia a la proteína de leche de vaca, es una reacción inmune pobremente caracterizada a una proteína alimentaria de la leche materna (principalmente proteínas lácteas) y es la alergia alimentaria más común en menores de 2 años de edad. Provoca deposiciones con estrías de sangre en niños por lo demás sanos y por lo general resuelve después que la madre se somete a una dieta restringida. La fisiopatología de esta condición, así como la forma en que otros antígenos alimentarios que se encuentran en la leche materna llevan a la sensibilización y a la enfermedad alérgica en lactantes, no se ha determinado. Sin embargo, es posible que estas proteínas extrañas, en presencia de citoquinas proinflamatorias y otros factores inmunes, predispongan a los niños a esta condición. En contraste, es probable que estas mismas proteínas alimentarias, en presencia de otros factores de la leche tales como el FCT-β y la 10-IL, conduzcan a la tolerancia mucosa. Se necesitan estudios adicionales para dilucidar el papel de estos factores de la leche materna en el desarrollo de la sensibilización o bien de la tolerancia del lactante. Los estudios que investigan estos componentes de la leche materna y la respuesta intestinal infantil en ambos resultados facilitarán una mejor comprensión del impacto de la lactancia materna en la enfermedad alérgica infantil.

Impacto de la lactancia materna en el desarrollo de atopía

Múltiples estudios han intentado evaluar el impacto de la lactancia materna en el desarrollo de enfermedades alérgicas en lactantes y niños, con y sin antecedentes familiares de atopía. Aunque la mayoría de los expertos sostienen que los beneficios de la lactancia materna superan por lejos a los posibles impactos negativos que pueda generar, no ha habido un consenso claro sobre sus efectos en la enfermedad alérgica. Gran parte de la razón para esto se centra en las limitaciones en varios aspectos clave del diseño del estudio que posiblemente han confundido los resultados del estudio. Estos incluyen la variabilidad en la duración de la lactancia materna, la frecuencia de la lactancia materna, el uso de fórmulas complementarias, el recordatorio de las prácticas de alimentación, el tipo de enfermedad alérgica en estudio, y los antecedentes atópicos maternos. Además, muchos estudios se han centrado en la sensibilización a un antígeno particular (por ejemplo, IgE sérica positiva o pruebas cutáneas) más que en la enfermedad clínica. Esto es especialmente problemático porque los lactantes son sensibles a numerosos antígenos particulares, pero no desarrollan síntomas clínicos.
Por lo tanto, la revisión de los autores se centra en estudios de lactantes de alto riesgo (por lo general con una historia familiar de atopía o IgE elevada en sangre de cordón umbilical), lactantes mayormente o exclusivamente alimentados con leche materna, estudios que utilizan la evaluación clínica del eczema o de la alergia a la leche de vaca como su variable de resultado (y no la sensibilización), y estudios con sesgo de memoria limitado.

Estudios que demuestran que la lactancia materna juega un papel protector

La mayoría de los expertos coinciden en que la lactancia materna es el método de alimentación más eficaz y apropiado para los lactantes, y que la lactancia materna exclusiva es efectiva para minimizar el riesgo de desarrollar enfermedad alérgica. La Academia Americana de Pediatría declaró que hubo “evidencia de que la lactancia materna exclusiva durante al menos 4 meses en comparación con la alimentación con fórmula con proteína de leche de vaca intacta disminuye la incidencia acumulada de dermatitis atópica y de alergia a la leche de vaca en los primeros 2 años de vida''. Esta declaración de consenso está apoyada por varios estudios realizados por el Programa Alemán de Intervención Nutricional Infantil (PAINI) en el que 1834 neonatos de alto riesgo (para atopía) identificados fueron seguidos de forma prospectiva durante 3 años. Los neonatos amamantados fueron enrolados antes de las 2 semanas de vida y se alimentaron exclusivamente con leche materna, sin antecedentes de suplementación con fórmula. Laubereau y col. examinaron 889 niños de la cohorte del PAINI que fueron exclusivamente amamantados durante 4 meses, con una incidencia de dermatitis atópica del 9,5% (vs. 14,8% en niños suplementados con una fórmula basada en leche de vaca) al año de seguimiento. Kramer y col. siguieron 101 pares madre-hijo que fueron exclusivamente amamantados durante 3 meses, y hallaron una reducción significativa del eccema atópico al año de edad. Kerkhof y col. también observaron una reducción del eccema en este grupo de edad, aunque no alcanzó significación estadística. Por lo tanto, la lactancia materna durante 4 meses mostró un efecto protector en los niños con alto riesgo de desarrollar enfermedad alérgica. Sin embargo, en contraste, el brazo de observación de este estudio (en el que los niños no estaban en alto riesgo de desarrollar enfermedad atópica) no demostró diferencias en la incidencia de dermatitis atópica.

Estudios más recientes también han demostrado un efector protector de la lactancia materna, pero esto es, de nuevo, principalmente en las poblaciones con un alto riesgo de desarrollar enfermedad atópica. Un reciente meta-análisis realizado por Yang y col. examinó la asociación entre la lactancia materna exclusiva durante al menos 3 meses después del parto y el desarrollo de dermatitis atópica en la infancia, y reveló que la lactancia materna se asoció con una disminución del riesgo de dermatitis atópica (odds ratio 0.70; intervalo de confianza del 95% [IC] 0.50-0,99) cuando el análisis se restringió a los estudios que compararon la lactancia materna con la alimentación con fórmula convencional. Además, la lactancia materna se asoció con un riesgo ligeramente menor de dermatitis atópica en cohortes con una historia familiar positiva de atopia en comparación con las cohortes con un historial familiar negativo. Varios años antes de esto, Gdalevich y col. realizaron un meta-análisis de estudios prospectivos entre enero de 1966 y mayo de 2000 sobre la asociación entre la lactancia materna exclusiva en los primeros 3 meses después del nacimiento y el inicio de la dermatitis atópica en la infancia y concluyeron que la lactancia materna fue protectora contra la dermatitis atópica incidente en la infancia. Este efecto protector fue más pronunciado en los niños con antecedentes familiares de atopia. Benn y col. observaron 15.430 pares madre-hijo y hallaron que la lactancia materna exclusiva durante al menos 4 meses se asoció con un aumento del riesgo de dermatitis atópica en niños con padres sin alergias (ratio de riesgo incidente = 1.29; IC 95%: 1.06 – 1.55), pero no en los niños con 2 (ratio de riesgo incidente = 0.88; IC 95%: 0.69 - 1.13) padres con alergias, aunque esta tendencia no alcanzó significación. Estos estudios fueron prospectivos y con mínimo sesgo de selección (ensayos controlados aleatorios sobre este tema no son prácticos en razones éticas). Además, estos estudios tuvieron un período de recuperación de la historia alimentaria que fue de 12 meses o menos para limitar el sesgo de memoria y todos (o un subconjunto) de lactantes fueron exclusivamente amamantados. Es importante destacar que el efecto protector de la lactancia materna fue más pronunciado en la población de alto riesgo.