Anti-factor de necrosis tumoral alfa induce erupciones psoriaformes

Datos de la literatura reumatológica indican que las erupciones psoriasiformes inducidas por anti-TNF alfa tienen una baja incidencia (1.04-3.0 por 1,000 persona-años).  No se encontraron factores predisponentes estadísticamente significativos para su desarrollo, pero pueden estar involucrados desencadenantes genéticos y ambientales.

Se reportan 5 casos de lesiones severas psoriasiformes en cuero cabelludo con alopecia inflamatoria en pacientes con enfermedad de Crohn (CD) tratados con bloqueantes TNF alfa y se revisa la literatura acerca de erupciones psoriasiformes que inducen alopecia durante la terapia con anti-TNF alfa.

Reporte de casos

Se reportan los casos de 4 mujeres y 1 hombre con CD que desarrollaron una erupción psoriasiforme durante la terapia anti-TNF alfa, 2 con infliximab y 3 con adalimumab.  Dos de los tres pacientes tratados con adalimumab habían sido tratados con infliximab previamente durante 4 años (paciente 3) y 1 año (paciente 4), respectivamente, sin desarrollo de lesiones cutáneas.  Ninguno de los pacientes tenía historia personal de psoriasis y sólo 1 reportó historia familiar de ésta enfermedad (paciente 2).  Cuando se desarrollaron las lesiones de psoriasis, 3 pacientes recibían tratamiento inmunosupresor concomitante con azatioprina (pacientes 2, 3 y 4).

Fig. 1. Aspectos clínicos a Paciente 1, área frontoparietal.b Paciente 3 corona. c Paciente 2, cuello y área occipital.d Paciente 2, corona.e Paciente 4, área frontal f Paciente 4, corona g. Paciente 5, corona h.Paciente 5,área parieto-occipital
 

Todos los pacientes presentaban erupción psoriasiformes en cuero cabelludo eritematosas y escamosas, frecuentemente con lesiones hiperqueratósicas y exudativas, incluyendo alopecia inflamatoria no cicatrizal (fig 1), como así también compromiso psoriasiforme flexural.

Todos los casos presentaban lesiones leves esporádicas eritematoescamosas en tronco y/o miembros, que resolvieron apropiadamente con terapia tópica.  No se encontraron lesiones palmoplantares.

En todos los casos se excluyeron las infecciones y la biopsia de piel confirmó el diagnóstico clínico, mostrando acantosis regular con hiperqueratosis y un variado número de neutrófilos en la epidermis, como así también infiltrado predominantemente linfocitario o mixto (fig 2).

Fig. 2. Aspectos histológicos. A Paciente 1, H&E 40 . b Paciente 3, H&E 40 . c Paciente 2, H&E 20 . d Paciente 2, H&E 40. e Paciente 4, H&E 10 . f Paciente 5, H&E
 

Todos los pacientes recibieron tratamientos tópicos con corticoides, derivados de la vitamina D, coaltar, ácido salicílico y urea para el compromiso del cuero cabelludo, esteroides y tacrolimus para el compromiso flexural.  Se tomaron otras medidas en cada caso como se decribirá posteriormente.

Paciente 1.

Mujer de 26 años con lesiones psoriasiformes en cuero cabelludo, axilas, pliegue inframamario a los 3 meses de iniciar infliximab por CD.  Luego de 42 meses de tratamiento tópico con brote persistente de las lesiones de cuero cabelludo y alopecia recurrente no cicatrizal, se rotó la medicación a adalimumab.  Se adicionó metotrexate a los 2 meses por falta de respuesta.  Luego de 6 meses de tratamiento con adalimumab, se rotó a infliximab porque los brotes de la enfermedad persistían.  El tratamiento con infliximab lo está recibiendo hace 1 año, combinado con metotrexate 15 mg/semana y se observan lesiones eritematoescamosas, exudativas y placas de alopecia leve con compromiso flexural en axila y ombligo. La paciente se niega a suspender el tratamiento con infliximab, por temor a empeorar la actividad de IBD.

Paciente 2.

Una mujer de 31 años desarrolló lesiones psoriasiformes en cuero cabelludo, axilas y genitales 9 meses posteriores al inicio del tratamiento con infliximab para CD.  Luego de 3 meses de tratamiento tópico con mejoría leve, se suspendió el infliximab, ocasionando crecimiento del pelo.  Sin embargo, dado los brotes persistentes de la enfermedad (sin alopecia), luego de un año se inició tratamiento con metotrexate (dosis máxima 15 mg/semana).  Dos meses posteriores a la suspensión de metotrexate (recomendado por el gastroenterólogo), la paciente no presentaba lesiones de cuero cabelludo y compromiso leve de axilas y genitales.  Actualmente es tratada con azatioprina para CD.

Paciente 3.

Una mujer de 23 años desarrolló lesiones psoriasiformes de cuero cabelludo y axilas a los 46 meses de iniciar adalimumab para CD.  El tratamiento tópico fue suficiente para mejorar sin la suspensión del tratamiento anti-TNF-alfa ni rotar a un anti-TNF diferente.  La paciente actualmente presenta lesiones eritematoescamosas leves en cuero cabelludo  y parches eritematosos leves en axilas.

Paciente 4.

Un hombre de 30 años desarrolló lesiones psoriasiformes en cuero cabelludo, axilas y genitales a los 11 meses de iniciar tratamiento con adalimumab para CD.  El adalimumab se suspendió (por recomendación de gastroenterología) y se iniciaron bajas dosis de esteroides orales (20 mg/día, que se bajaron en 1 mes).  Luego se agregó tratamiento con metotrexate 7.5 mg/semana y a los 3 meses no hubo signos de erupción psoriasiforme inversa.  El metotrexate se suspendió por pancitopenia y al mes posterior el paciente continuaba sin lesiones.

Paciente 5.

Una mujer de 25 años desarrolló lesiones psoriasiformes en cuero cabelludo, axilas, pliegue inframamario y genitales a los 2 meses de iniciar tratamiento con adalimumab para CD.  Se inició metotrexate oral concomitantemente con terapia tópica, inicialmente 7.5 mg/semana y luego se incrementó a 15 mg/semana.  Luego de 3 meses de tratamiento, se reemplazó el metotrexate oral por intramuscular 25 mg/semana.

Debido a la falta de mejoría luego de 1 mes, se inició tratamiento con prednisolona 10 mg/día por 2 semanas y luego ciclosporina 175 mg (3 mg/kg/día).

La paciente mejora luego de 4 semanas de tratamiento con ciclosporina, aunque se observa eritema difuso en cuero cabelludo, hiperqueratosis y costras.

Han sido descriptos en la literatura 10 casos de erupciones psoriasiformes que inducen alopecia durante la terapia anti-TNF-alfa.

La tabla 1 describe éstos casos y los reportados recientemente, total 5 masculinos y 10 femeninos.  Con respecto a la enfermedad subyacente, 13 pacientes presentaban IBD (12 con CD y 1 con colitis ulcerosa), y 2 pacientes presentaban enfermedades reumatológicas (espondilitis anquilosante y artritis reumatoidea juvenil).  Ocho pacientes habían sido tratados con infliximab y 7 con adalimumab.  Entre los 11 pacientes que presentaban información, ninguno tenía antecedentes personales de psoriasis y sólo 2 tenían antecedentes familiares de ésta enfermedad.  Todos los pacientes presentaban compromiso severo del cuero cabelludo con alopecia.  Seis pacientes manifestaban erupciones psoriasiformes inversas (incluyendo los 5 casos presentados) y 4 presentaban compromiso pustuloso palmoplantar. 

Tabla 1.  Erupciones psoriasiformes inducidas por anti-TNF-alfa con compromiso severo de cuero cabelludo induciendo alopecia. (Ver tabla )

Con respecto al manejo, existe información en 14 de los 15 pacientes.  Los anti-TNF-alfa fueron suspendidos definitivamente en 9 pacientes y en 3 se rotaron a otro anti-TNF-alfa.  Sólo 2 pacientes continuaron con terapia anti-TNF-alfa.  Nueve pacientes necesitaron tratamiento sistémico: se utilizó metotrexate en 6 pacientes y ciclosporina en 4 (1 paciente usó ambas medicaciones).  La alopecía cicatrizal se desarrolló en sólo 2 casos.  Entre los 13 casos restantes, 6 aclararon totalmente, 4 mostraron mejoría significativa (casi claro) y 3 persisten en brote.

El mecanismo a través del cuál los bloqueantes anti TNF-alfa inducen psoriasis no está del todo claro.  La producción de altos niveles de interferón alfa por células dendríticas plasmocitoides induce la expresión del receptor de quimioquina CXCR3 en las células T, ocasionando la migración de células T en la dermis de las lesiones de psoriasis.  Mientras que el TNF-alfa inhibe la maduración de las células dendríticas plasmocitoides desde los progenitores hematopoyéticos como así también la producción de interferón alfa, el bloqueo puede inducir psoriasis.  Otras citoquinas podrían estar involucradas porque se han descripto psoriasis inducida por otras terapias biológicas.

Se ha descripto características asociadas de la psoriasis inducida por anti-TNF –alfa, en tres revisiones secuenciales incluyendo diferentes enfermedades inflamatorias subyacentes, la más reciente fue la publicada por Collamer y Battafarano en el 2010.

En septiembre del 2011 Cullen y col publicaron una revisión de 150 pacientes con psoriasis inducida por anti-TNF-alfa en IBD, sugiriendo que puede haber diferencias en la presentación y respuesta al tratamiento de psoriasis inducida por anti-TNF-alfa en IBD comparado con otras enfermedades.

Collamer y Battafarano encontraron que la pustulosis palmo plantar sería más común con la terapia anti-TNF-alfa que las lesiones típicas en placas de la psoriasis idiopática (pustulosis ocurriendo en el 56% de los casos y lesiones en placas en el 50%).  En la serie de Cullen y col, el compromiso de cuero cabelludo y palmoplantar fueron los más comúnmente afectados (42% cada zona), seguido de las áreas flexurales y tronco (30% cada una).

En las series GETAID de 62 pacientes con IBD y psoriasis severa inducida por anti-TNF-alfa, que fue publicada antes de otras series, las áreas más frecuentemente afectadas fueron cuero cabelludo (64%) y flexurales (43%) y compromiso de ambas localizaciones en el 34% de los pacientes.

Los 5 reportes de casos nuevos en ésta serie de erupciones psoriasiformes inducidas por anti-TNF-alfa asociadas con IBD todos presentaron compromiso de cuero cabelludo y flexural.  Sería interesante verificar si los pacientes con IBD son más propensos a presentar psoriasis de cuero cabelludo/inversa, o si éstas localizaciones son más comunes entre todos los pacientes con erupciones psoriasiformes severas inducidas por anti-TNF-alfa, sin tener en cuenta la enfermedad subyacente.

Con respecto al tratamiento de psoriasis inducida por anti-TNF-alfa, Collamer y Battafarano encontraron que la discontinuación de anti-TNF-alfa ocasionaba la resolución de la lesión, pero la mayoría de los pacientes pueden manejarse en forma conservadora sin suspender la droga (66%).  Sin embargo, se encuentran diferencias acorde a la enfermedad basal: sólo el 34% de los pacientes con IBD continuaron con la terapia anti-TNF-alfa al compararlo con el 60% de los que recibían terapia para artritis reumatoidea, espondiloartropatía y psoriasis.  Tanto en las series GETAID y Cullen y col, el 40% de los pacientes respondieron satisfactoriamente a la terapia tópica y el 40% discontinuaron la terapia con anti-TNF-alfa por psoriasis, permitiendo una regresión completa de las lesiones cutáneas en 24 de 25 pacientes en GETAID en una media de 3 meses (rango 1-10). 

En pacientes con lesiones de cuero cabelludo, el porcentaje de abandono por enfermedad de piel no controlada fue aún mayor, alcanzando el 48%.

Los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico raramente inducen alopecia eritematosa.  Aunque el mecanismo preciso es desconocidota, es necesaria reducción o discontinuación de éstos inhibidores para prevenir la formación de alopecia cicatrizal.

Como se muestra en la tabla 1, 9 de 15 pacientes (60%) suspendieron el tratamiento anti-TNF-alfa por la enfermedad cutánea.  Esto no es inesperado basado en la severidad del compromiso del cuero cabelludo induciendo alopecia.  Sólo dos de ellos no mostraron mejoría significativa luego de la suspensión.
No se sabe si la psoriasis inducida por anti-TNF-alfa es un verdadero efecto de la clase anti-TNF.  Las lesiones de psoriasis pueden no desarrollarse con el primer agente anti-TNF-alfa, sólo apareciendo con el segundo o tercer agente.

Esto ocurrió en 2 de 5 casos nuevos reportados.  El cambio de un inhibidor TNF-alfa por otro puede o no mejorar las lesiones de psoriasis, con porcentajes de recurrencia que varían según las series: 48% para Collamer y Battafarano, 85% para Cullen y col, y 96% para las series de GETAID.  Como se muestra en la tabla 1, 3 de los 15 pacientes cambiaron la terapia anti-TNF-alfa, con un paciente al que se lo rotó 2 veces.  Dos pacientes todavía presentan erupciones psoriasiformes.  Algunos autores consideran que el cambio a un anti-TNF-alfa alternativo puede ser de ayuda, mientras que otros no lo recomiendan. 

Las manifestaciones cutáneas se han observado con los anti-TNF-alfa actualmente en uso.  Sin embargo, el adalimumab se ha reportado que induce un porcentaje significativamente mayor de erupciones psoriasiformes que el etanercept o infliximab.  En una cohorte de 50 pacientes con IBD que empezaron tratamiento con adalimumab, el 19% desarrollaron psoriasis.  El tiempo desde la iniciación del anti-TNF-alfa y el desarrollo de la psoriasis podría ser menor con ésta droga: el tiempo medio observado en el grupo GETAID fue de 12 meses para adalimumab, en contraste con 17 meses para infliximab.

En la serie Cullen y col de psoriasis por anti-TNF-alfa en IBD, la mayoría de los pacientes fueron tratados con infliximab.  Aunque estas son series muy pequeñas, parece que el tratamiento con adalimumab da porcentajes más altos de lo esperado.

Son raros los reportes de lesiones psoriasiformes severas en cuero cabelludo con alopecia inflamatoria en los pacientes tratados con terapia anti-TNF-alfa.  Debe establecerse si ocurren más frecuentemente en IBD o en asociación con terapia adalimumab.  Aunque algunos pacientes pueden responder a terapias conservadoras, la suspensión de anti-TNF-alfa debe considerarse, particularmente si no se observó respuesta.

Menos frecuentemente, el discontinuar los anti-TNF-alfa puede no ocasionar mejoría de la enfermedad cutánea, esto ocurre si se desarrolló la alopecia cicatrizal.