La diabetes del adulto de inicio juvenil (MODY) comprende un grupo heterogéneo de enfermedades monogénicas que se caracterizan por la disfunción de las células β. Se estima que MODY es la causa del 1-2% de la diabetes en los pacientes con dicho diagnóstico, pero la estimación de la prevalencia no será precisa hasta que se hayan hecho estudios de detección en la población general. Es importante distinguir MODY tipo 1 de la diabetes tipo 2 porque el tratamiento óptimo es diferente. Por otra parte, los familiares de primer grado de estos pacientes tienen el 50% de probabilidad de heredar la misma mutación, que de hecho confiere un riesgo de desarrollar diabetes.2 superior al 95%. El diagnóstico diferencial de las formas raras de la diabetes, como MODY, y distinguirla de la diabetes tipo 1 o tipo 2 es un reto diagnóstico ya que sus características clínicas son similares. En esta revisión de analizan las características de MODY y cómo identificar a los pacientes a quienes deben hacerse análisis genéticos. Los autores se centraron en el reconocimiento de las formas comunes de MODY en las personas de 10-45 años con diagnóstico de diabetes, sobre la base de datos que proceden principalmente de ensayos pequeños y estudios de observación y transversal. Otras causas de diabetes monogénica, como la diabetes neonatal, están más allá del alcance de esta revisión.
¿Qué es MODY y quién la desarrolla?
Los casos reportados en la década de 1970 permitieron describir una forma familiar de diabetes no insulinodependiente que se presenta antes de los 25 años de edad. La base genética molecular de MODY fue reconocida en la década de 1990, a partir de lo cual rápidamente se desarrollaron pruebas de diagnóstico genético para los subtipos más comunes. Las causas más comunes de MODY son las mutaciones en los genes que codifican la enzima glucocinasa (GCK) y los factores de transcripción nuclear factor nuclear del hepatocitos 1α (HNF1A) y factor nuclear del hepatocito 4α (HNF4A). En el Reino Unido representan el 32%, 52% y 10% de los casos de MODY, respectivamente. La prevalencia de los subtipos de MODY difiere entre los países: las mutaciones de la GCK se diagnostican más en los países donde se usa la glucemia como prueba de rutina para las personas asintomáticas es (como Francia, España e Italia) mientras que en los países en desarrollo, donde rara vez se hacen glucemias al azar, la más comúnmente diagnosticada es la HNF1A-MODY. Hasta la fecha, al fenotipo MODY responde a 10 mutaciones genéticas diferentes
Características clínicas asociadas a mutaciones en los genes que causan la diabetes madurez inicio de la de los jóvenes (MODY) | ||
Gen | Prevalencia relativa | Otras manifetaciones clínicas |
HNF1A | 5-10% de HNF4A-MODY | Bajo umbral renal para la glucosuria, marcada sensibilidad a las sulfonilureas |
HNF4A | Común (30-70% de MODY) |
Umbral renal normal, marcada sensibilidad a las sulfonilureas, la hipoglucemia neonatal y la hiperinsulinemia asociado con macrosomía, bajas concentraciones de lipoproteínas de altadensidad/alta concentración de lipoproteinas de baja densidad |
GCK | Común (30-70% de MODY) |
Hiperglucemia leve en ayunas toda la vida; a menudo detectada durante el cribado; pequeño aumento del aumento de la glucosa después de la carga de hidratos de carbono |
HNF1B | 5-10 % de MODY | Malformaciones genitourinarias (quistes renales y otras anomalías renales, especialmente en el desarrollo); atrofia pancreática, insuficiencia exocrina |
IPF1 | Muy raro | Agenesia de páncreas en homocigotos/heterocigotos compuestos |
INS | Raro: <1% de MODY | Más usualmente asociado a la diabetes MODY neonatal |
CEL | Muy raro: <5 familias reportadas | Disfunción pancreática endocrina |
NEURO1 | Muy raro: <5 familias reportadas | |
KCNJ11 | Raro: <1% de MODY | Más usualmente asociado con diabetes MODY neonatal, responde a las sulfonilureas |
ABCC8 | Raro: <1% de MODY | Más usualmente asociado con diabetes MODY neonatal, responde a las sulfonilureas |
Utilizando la base de datos de los centros de diagnóstico especializados del Reino Unido, se estima que la prevalencia mínima de subtipos de MODY en ese país es de 68-108 casos/millón de personas. Esto es comparable con las cifras que surgen de en estudios de población de corte transversal realizados en Oxfordshire, Reino Unido, y Trøndelag Norte, Noruega, donde se estima que en la práctica hay una prevalencia mínima de HNF1A-MODY 63 y 84 casos/millón, respectivamente.
Aunque los casos de MODY se han descrito en la mayoría de los grupos étnicos, solo el 0,5% de las personas derivadas para pruebas de MODY en el Reino Unido eran originarias de Asia. Esta baja tasa de derivación puede reflejar la poca utilización de las pruebas genéticas para los pacientes de Asia, o que se asume más rápidamente que los pacientes asiáticos, incluso con características clínicas que indican MODY, tienen diabetes tipo 2.
¿Cuáles son las características clínicas de MODY?
Los pacientes con MODY por lo general muestran una o más de las siguientes características: fuerte antecedente familiar de diabetes (de cualquier tipo), aparición de diabetes en la segunda a quinta década de la vida, independencia de insulina (aunque la insulina sea necesaria para un control óptimo), ausencia de características de resistencia a la insulina y, ausencia de autoinmunidad de las células β. Los subtipos genéticos específicos de MODY determinan la presentación clínica, el pronóstico y la respuesta al tratamiento.
El reconocimiento de MODY es difícil debido a su prevalencia relativamente baja y a la superposición en la presentación y el cuadro clínico de MODY y otros subtipos de diabetes
Manifestaciones clínicas y bioquímicas de la diabetes 1 y 2 y subtipos comunes de MODY | ||||
Cuadro | Diabetes tipo 1 | Diabetes tipo 2 | MODY-GCK | MODY/HDF1A-HDF4A |
Edad típico al diagnóstico (años) |
10-30 |
>25 | Presente desde el nacimiento, presente desde cualquier edad |
15-45 |
Cetoacidosis diabética | Común | Raro | Raro | Raro |
Insulinodependiente | SI | No | No | No |
Historia familiar de diabetes |
<15% | >50% diabetes 2 de comienzo juvenil | Si se estudia un familiar suele tener intolerancia a la glucosa (puede ser previamente desconocida) | 60-90%¥ |
Obesidad Infrecuente | Infrecuente | Común | Infrecuente | Infrecuente |
Resistencia a la insulina infrecuente | Infrecuente | Común | Infrecuente | Infrecuente |
ResisAnticuerpos de células ß | >90% | Negativo | Raro | Raro |
Concentraciones de péptido C | No detectable/ baja |
Normal/elevado |
Normal | Normal |
Tratamiento optimo de primera línea | Insulina | Metformina | Ninguno | Sulfonilurea |
¥ La historia familiar suele ser parte del criterio para las pruebas.
Mutaciones en el gen GCK
Los pacientes con GCK-MODY tienen un umbral elevado para la Iniciación de la secreción de insulina estimulada por la glucosa, lo que provoca hiperglucemia leve y estable durante toda la vida, con glucemias en ayunas de 99 a 144 mg /dL. Un gran estudio de observación mostró que los pacientes con GCK- MODY tienen hiperglucemia después de la prueba de tolerancia a la glucosa, y su hemoglobina glicosilada (HbA1c) está habitualmente por debajo del 8%. Normalmente, los pacientes se son asintomáticos y la hiperglucemia es descubierta en forma accidental, por ejemplo, durante los estudios de rutina del embarazo. De este modo, la GCK-MODY se puede diagnosticar a cualquier edad. La evidencia de los estudios de observación (incluyendo un estudio de 95 personas con GCK-MODY que fueron expuestos a una hiperglucemia promedio durante 50 años) sugiere que estos pacientes no desarrollan complicaciones micro vasculares relacionadas con la diabetes. No hay grandes estudios a largo plazo que evalúen los resultados macro vasculares, pero parece que los pacientes que tienen mutaciones GCK tienen un perfil de riesgo cardiovascular normal.
Mutaciones de los genes HNF1A y HNF4A
Los pacientes con MODY-HNF1A-y MODY-HNF4A son típicamente normoglucémicos en la infancia, pero tienen un defecto progresivo de la secreción de insulina, y en general, la diabetes es diagnosticada en la segundo a quinta décadas de la vida. Por lo general, los requisitos terapéuticos aumentan a lo largo de la vida, y son vulnerables a las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes. El control estricto de la glucemia y el manejo de otros factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares son aspectos esenciales del cuidado de estos pacientes.
¿Cómo se diagnostica la enfermedad?
Las pruebas de diagnósticas genéticas de MODY por secuenciación directa de los genes están ampliamente disponibles. La técnica de secuenciación utilizada en los centros de diagnóstico del Reino Unido tienen más del 99% de sensibilidad para detectar una base genética heterocigota.
Las pruebas deben realizarse después del consentimiento informado, con las implicancias de un resultado positivo o negativo. Ambos resultados se discuten con el paciente. Las pruebas genéticas de diagnóstico y predicción de MODY fueron bien aceptadas por la mayoría de los adultos, pero menos satisfactorias para los adolescentes, a pesar del consejo previo. Más que hacerlo ellos mismos, los médicos generales pueden preferir derivar a los pacientes con diabetes a los equipos locales de genética clínica o diabetólogos para que se discutan las pruebas genéticas a realizar. En general, antes de hacer la prueba genética, se recomienda el asesoramiento genético predictivo (cuando la persona no tiene diabetes), especialmente para los niños. Se deben ofrecer las pruebas genéticas de diagnóstico a los familiares diabéticos de los pacientes con MODY.
Características a considerar al evaluar Historia • Signos de resistencia a la insulina como la acantosis nigricans, (lipodistrofia), obesidad central, dislipidemia • Signos que sugieran otros trastornos endocrinos (por ej.,enfermedad de Cushing o acromegalia) Investigaciones Pruebas genéticas |
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