Avances terapéuticos | 19 ENE 15

Meningitis bacteriana

Actualmente, la mejor estrategia es optimizar el poder bactericida de los antibióticos y en algunos casos reducir la respuesta inflamatoria en el espacio subaracnoideo mediante el uso de corticosteroides.
Autor/a: Dres. Diederik van de Beek, Matthijs C Brouwer, Guy E Thwaites, Allan R Tunkel. Lancet 2012; 380: 1693–702

Introducción

La meningitis bacteriana (MB) es una enfermedad infecciosa que pone en peligro la vida y cuya epidemiología ha cambiado notablemente desde la introducción de las vacunas conjugadas. Sin embargo, la enfermedad continúa causando gran morbilidad y mortalidad. La administración precoz de antibióticos salva vidas pero la emergencia global de bacterias multirresistentes amenaza la efectividad de muchos antibióticos baratos y ampliamente disponibles. El papel de las terapias antiinflamatorias complementarias es incierto, en especial en el contexto de los países de bajos ingresos. Por estas razones, la MB es un desafío terapéutico constante.

Tratamiento antibiótico empírico inicial

La sospecha clínica precoz de MB y la inmediata administración de antibióticos es importante para aumentar la supervivencia y reducir la morbilidad. En un estudio prospectivo de 156 pacientes con meningitis neumocócica internados en una unidad de terapia intensiva, el retraso en la iniciación de los antibióticos de más de 3 días desde el arribo al hospital se asoció con mayor mortalidad a los 3 meses. La administración empírica de antibióticos para el tratamiento de la MB depende de la epidemiología local, la edad del paciente y la presencia de enfermedades subyacentes o factores de riesgo específicos.

Listeria monocytogenes se destaca por su resistencia a las cefalosporinas. La amoxicilina o la ampicilina son efectivas contra Listeria spp y pueden prescribirse en pacientes inmunosuprimidos con meningitis que están en riesgo de infección, incluyendo las embarazadas y los >50 años.

Optimización de la liberación y efectividad de los antibióticos

La optimización de la liberación y la efectividad de los antibióticos son dos desafíos terapéuticos muy importantes para la MB. El éxito del tratamiento depende en parte del pasaje a través de la barrera hematoencefálica y de la medida en que la integridad de dicha barrera está interrumpida por la inflamación y el espectro, el costo, la lipofilia, la capacidad de unirse a las proteínas y la interacción con la bomba de eflujo de los antibióticos. Sin embargo, la eficacia también depende de la concentración de antibióticos en el LCR y su actividad bactericida contra la bacteria causal.

Por ejemplo, aunque los antibióticos β lactámicos penetran muy poco en el LCR pueden alcanzar concentraciones bactericidas muy efectivas mediante la administración de dosis sistémicas elevadas y frecuentes, las cuales suelen ser bien toleradas. En cuanto a los aminoglucósidos, su toxicidad hace difícil aumentar las dosis, de modo que para alcanzar concentraciones efectivas en el LCR podrían ser necesarias las vías entratecal o intraventricular, aunque faltan datos que avalen su seguridad y eficacia.

En los niños pequeños con MB por Gram negativos, la vía intratecal consiguió concentraciones elevadas de aminoglucósidos en el LCR pero un estudio controlado y no aleatorizado de gentamicina intratecal versus intravenosa en 117 niños con MB Gram negativa no mostró beneficios clínicos. Por otra parte, en un estudio controlado y aleatorizado de gentamicina intraventricular versus gentamicina sistémica, los investigadores informaron una tasa de mortalidad sustancialmente mayor en los pacientes que recibieron gentamicina intraventricular (43% vs. 13%).

El mayor conocimiento de la relación entre la concentración del antibiótico en el LCR y su eficacia podría mejorar los resultados clínicos. Hace casi 60 años, Eagle y col. comprobaron que la penicilina mata las bacterias con más eficacia cuando es administrada en forma continua que con la administración en bolo; el mejor predictor del éxito terapéutico fue el lapso en que las concentraciones se mantuvieron por encima de la concentración inhibitoria mínima (CIM).

Algunos estudios han investigado si las infusiones continuas de antibióticos mejoran los resultados en los pacientes con MB. Un estudio de 723 niños africanos con MB, asignados al azar para recibir en un primer tratamiento cefotaxima en bolo o en infusión continua durante 25 horas, mostró un posible beneficio de la infusión continua de cefotaxima, pero la vía de administración de ese antibiótico no modificó significativamente la proporción de niños que murió o que quedó gravemente discapacitado al alta hospitalaria. Sin embargo, un análisis planificado de subgrupo mostró que los niños con meningitis neumocócica tratados con infusión continua de cefotaxima tuvieron una posibilidad significativamente inferior de morir o de quedar con secuelas que aquellos tratados con cefotaxima en bolo.

Antibióticos contra organismos específicos

Una vez que la cepa del patógeno bacteriano fue identificada en el LCR mediante la tinción de Gram o fue aislada y probada su sensibilidad a los antimicrobianos, el tratamiento antibiótico puede ser modificado para optimizar el tratamiento.
 
Streptococcus pneumonia
El tratamiento de la meningitis neumocócica ha variado con la emergencia de cepas con menor sensibilidad a la penicilina; en algunas regiones de EE. UU. la prevalencia de MB por este tipo de cepas pasó del 25% al 50%, y aún más en muchos otros países. La resistencia a la penicilina es un marcador de menor sensibilidad a otros antibióticos lo cual, en pacientes con meningitis neumocócica, podría provocar fallas terapéuticas.

En las zonas con resistencia a las cefalosporinas, el tratamiento empírico de la meningitis neumocócica es la vancomicina combinada con cefotaxima o ceftriaxona, dependiendo del antibiograma. Aunque las tasas de meningitis neumocócica han disminuido desde la introducción de la vacuna conjugada neumocócica heptavalente, el número de pacientes con meningitis causada por serotipos no cubiertos por la vacuna─incluyendo las cepas resistentes─ha aumentado. Los serotipos no incluidos en la vacuna son en general más sensibles a los antibióticos que los serotipos que la componen, excepto el serotipo 19A.

Las dosis adecuadas de vancomicina son importantes para alcanzar concentraciones apropiadas en el LCR porque el uso concomitante de dexametasona complementaria podría reducir la penetración de la vancomicina en el LCR. En un estudio de 14 pacientes con MB que recibieron dexametasona como tratamiento  complementario, la administración de vancomicina (dosis de carga: 15 mg/kg, seguida de una infusión continua de 60 mg/kg/día) logró una adecuada concentración de vancomicina en el LCR  (media: 7,9 μg/mL).

Aunque son pocos los datos clínicos que se poseen sobre la eficacia de la rifampicina en los paciente con meningitis neumocócica, cuando se está ante la posibilidad de que el paciente esté infectado por cepas altamente resistentes a la penicilina o las cefalosporinas, algunos especialistas la utilizan combinada con cefalosporinas de tercera generación, con o sin vancomicina.

Una vez que se conoce la CIM de penicilina y cefalosporina de tercera generación, el tratamiento puede ser modificado. El Clinical and Laboratory Standards Institute ha redefinido los puntos de corte para la sensibilidad a la penicilina in vitro de los aislados neumocócicos en:  sensibles (CIM ≤0,06 μg/mL) o resistentes (CIM ≥0,12 μg/mL); para las cepas resistentes a la penicilina, el tratamiento depende del grado de sensibilidad in vitro de las cefalosporinas de tercera generación.

Neisseria meningitidis
El tratamiento actualmente recomendado para la meningitis meningocócica es la penicilina G, la amoxicilina o la ampicilina. Sin embargo, en muchos países se han identificado cepas de mingococos con menor sensibilidad a la penicilina. En un estudio español, los investigadores informaron un aumento de la prevalencia de las cepas de meningococos con menor sensibilidad a la penicilina, de 9,1% en 1986 a 71,4% en 1997. Por el contrario, en EE. UU. y África subsahariana se ha hallado una sensibilidad intermedia a la penicilina de los aislados meningocócicos (CIM >0,1 μg/mL) (3–4% y 2% respectivamente).

En algunos estudios en niños con meningitis meningocócica se halló una asociación entre la menor sensibilidad a la penicilina y el mayor riesgo de muerte o secuela neurológica. Por lo tanto, los pacientes con meningitis meningocócica deben ser tratados empíricamente con una cefalosporina de tercera generación (cefotaxima o ceftriaxona) hasta contar con los resultados de las pruebas de sensibilidad. También se ha informado una elevada resistencia al cloramfenicol (CIM ≥64 μg/mL), pero en la mayoría de los países la incidencia es baja. Por otra parte, se ha hallado resistencia a la ciprofloxacina en algunas regiones de EE. UU. lo que ha afectado las recomendaciones para la hemoprofilaxis. Durante las epidemias de meningitis meningocócica en los países de bajos recursos es suficiente una inyección intramuscular de cloramfenicol de acción prolongada como así una inyección de ceftriaxona.

Listeria monocytogenes
El tratamiento de elección de la meningitis por Listeria  es la amoxicilina, la ampicilina o la penicilina G. Algunos especialistas han recomendado el agregado de un aminoglucósido debido a su poder bactericida in vitro y sinérgico in vivo, en modelos animales. No se ha hecho ningún estudio para comparar la amoxicilina o la ampicilina solas versus la amoxicilina o la amoxicilina combinadas con gentamicina, aunque hay datos clínicos retrospectivos que indican que el agregado de gentamicina puede reducir la mortalidad.

Por el contario, en una cohorte de 118 pacientes con listeriosis, el grupo tratado con aminoglucósidos aumentó las tasas de daño renal y de mortalidad. Trimetoprima-sulfametoxazol es un tratamiento alternativo en los pacientes alérgicos o que no toleran la penicilina. En un estudio retrospectivo, el tratamiento con un aminoglucósido más ampicilina menos fallas en respuesta al antibiótico y menos secuelas neurológicas que la combinación de ampicilina más un aminoglucósido.

Streptococcus agalactiae
El abordaje clásico para el tratamiento de la meningitis causada por estreptococos del grupo B es la amoxicilina, la ampicilina o la penicilina G combinadas con un aminoglucósido. La vancomicina y las cefalosporinas de tercera generación son alternativas. Algunos grupos de estreptococos B son menos sensibles a la penicilina (CIM 0,12–1,0 μg/mL) que otros; no está claro cuál es el régimen óptimo para esos aislados de menor sensibilidad mientras que aun no se ha establecido la eficacia de las cefalosporinas de tercera generación en pacientes infectados con esas cepas.

Haemophilus influenzae
Desde la emergencia de cepas de H. influenzae resistentes al cloramfenicol, el tratamiento estándar se basa en las cefalosporinas de tercera generación, las cuales son más eficaces que  las cefalosporinas de segunda generación (por ej., la cefuroxima) y el cloramfenicol, aun en pacientes con meningitis causada por H. influenzae tipo b causada por cepas sensibles al cloramfenicol.

La tasa de aislamiento de cepas productoras de β-lactamasa en todo el mundo es 15% en el Reino Unido, 26% en EE. UU., 31% en Francia y, 42% en España), con tasas más elevadas (42%) para las cepas no tipificables en EE. UU. la resistencia al cloramfenicol también es un problema en los países de bajos recursos, donde el fármaco suele ser utilizado como tratamiento de la MB de primera línea. En Japón, la prevalencia de meningitis por H. influenzae resistente a la ampicilina β-lactamasa negativa ha aumentado rápidamente del 6% en 2000 al 35% en 2004; muchas de esas cepas también son resistentes a las cefalosporinas.

Bacilos aeróbicos Gram-negativos
La emergencia de bacilos Gram negativos resistentes a múltiples fármacos es alarmante, en especial en los pacientes con MB asociada a la atención de la salud. La resistencia a las cefalosporinas de tercera y cuarta generación y a los carbapenems ha reducido las opciones de antibióticos disponibles. Los brotes de meningitis causados por cepas de Escherichia coli productoras de β-lactamasa de espectro extendido que aparecen en las guardias neonatales pueden ser difíciles de controlar.

 

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