Introducción

En los pacientes que han presentado eventos coronarios, la administración de atorvastatina en dosis de 10 mg a 20 mg diarios o de 10 mg por día de rosuvastatina reduce el riesgo de recurrencias. Sin embargo, señalan los autores, se desconoce si esta estrategia es igual de eficaz que la terapia con estatinas en dosis altas; igualmente, el efecto de cada estatina en términos de la regresión de las placas de ateroma aún no se estableció.

En la presente investigación, Atorvastatin versus Rosuvastatin Therapy with Equivalent Potency on Mild Coronary Atherosclerotic Plaques (ARTMAP), los autores compararon los efectos de dos estatinas con potencia equivalente sobre las lesiones ateroscleróticas coronarias leves, mediante ultrasonido intravascular.

Pacientes y métodos

El ARTMAP fue un estudio prospectivo y abierto, realizado en una única institución, con el propósito de comparar la eficacia de dos fármacos en enfermos de 18 años o más, sin antecedentes de terapia con estatinas y con indicación clínica de intervenciones coronarias percutáneas entre 2004 y 2009. Se incluyeron pacientes que presentaban una o más placas ateroscleróticas, con 20% a 50% de obstrucción de la luz vascular, con lesiones de más de 10 mm en alguna arteria coronaria y que no habían sido sometidos a procedimientos previos de revascularización.

Se excluyeron los pacientes en quienes se había practicado cirugía de derivación coronaria con injerto y aquellos con enfermedad valvular, fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40%, insuficiencia cardíaca o renal o enfermedad hepática aguda.

Los participantes fueron asignados a tratamiento con 20 mg diarios de atorvastatina (A20) o con rosuvastatina, en dosis de 10 mg por día (R10), después del ultrasonido intravascular (UIV). Al inicio, al mes y a los 6 meses se efectuaron controles bioquímicos; asimismo, en todos los enfermos se practicó angiografía y ultrasonido a los 6 meses.

Se identificó el vaso de mayor longitud y menos angulado que reunía los criterios mencionados con anterioridad; la región de interés se demarcó con reparos anatómicos, de forma tal de facilitar su visualización en los estudios de seguimiento. El UIV se realizó después de la administración de 0.2 mg de nitroglicerina por vía intracoronaria. Los resultados fueron analizados con programas computarizados estandarizados, por profesionales que desconocían el tratamiento de los enfermos. En la región de interés, mediante planimetría manual, se marcaron los bordes de la luz vascular y de la membrana elástica externa (MEE) cada 1 mm. El volumen total de ateroma (VTA, mm3) se calculó a partir de la sumatoria de las diferencias entre la MEE y el área transversa de luz (ATL). El VTA normalizado se estableció con el área media de ateroma y la mediana de la longitud del segmento en la totalidad de la cohorte. También se calculó el volumen de ateroma en porcentaje (VAP) con los datos del VTA, de la MEE y del ATL.

El criterio principal de valoración fue el porcentaje de cambio en el VTA ([VTA a los 6 meses - VTA al inicio/VTA basal] x 100). Las modificaciones en el VTA (VTA a los 6 meses - VTA basal), en el VAP (VAP a los 6 meses - VAP basal), en el VTA en el subsegmento de 10 mm más comprometido y en los niveles séricos de los lípidos fueron parámetros secundarios de análisis.

Las variables continuas se compararon con pruebas de la t, de Wilcoxon o de Mann-Whitney. Los datos del UIV se analizaron con modelos de covarianza.

Resultados

En total, 178 y 172 enfermos fueron asignados a tratamiento con A20 y R10, respectivamente. En el 86.3% de los pacientes (n = 302) se realizaron UIV durante el seguimiento; para 143 sujetos del grupo de A20 y para 128 pacientes del grupo de R10 se dispuso de UIV basales y a los 6 meses; estos 271 enfermos integraron la cohorte para los análisis.

Con excepción de la edad, las características demográficas fueron semejantes en los participantes de ambos grupos; a los 6 meses de comenzada la terapia se registraron disminuciones similares en todos los enfermos en los niveles del colesterol total, el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y triglicéridos (p < 0.001). Igualmente, la concentración del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) aumentó en forma considerable en todos los pacientes (p < 0.001). Los niveles de la proteína C-reactiva a los 6 meses fueron similares en los participantes de los dos grupos (p = 0.263).

Los segmentos valorados con el UIV fueron de 32.6 ± 7.1 mm en el grupo de A20 y de 34.3 ± 7.3 mm en el grupo de R10 (p = 0.055). Las determinaciones basales no difirieron significativamente entre ambos grupos.

A los 6 meses de tratamiento, el VTA, el VTA normalizado y el VTA en los 10 mm más comprometidos disminuyeron sustancialmente en los enfermos de los dos grupos (p < 0.001). Por el contrario, el VAP se redujo en forma significativa en el grupo de R10 (p = 0.001) pero no en el grupo de A20 (p = 0.359).

El parámetro principal de evaluación (porcentaje de cambio del VTA) fue considerablemente inferior en los enfermos asignados a A20, respecto de los pacientes tratados con R10 (-3.9 ± 11.9% en comparación con -7.4 ± 10.6%, respectivamente; p = 0.018). La regresión de las placas de ateroma fue un hallazgo menos frecuente entre los enfermos asignados a A20, en comparación con los pacientes tratados con R10 (65% respecto de 78.1%, en ese orden; p = 0.012). Sin embargo, las modificaciones en el VAP fueron similares en ambos grupos (-0.3 ± 4.2 en comparación con -1.1 ± 3.5, respectivamente; p = 0.157). Se comprobaron diferencias similares entre los grupos en el cambio del VTA y en el porcentaje de cambio del VTA en los subsegmentos de 10 mm más afectados.

Discusión

En el presente estudio, si bien el tratamiento durante 6 meses con atorvastatina y rosuvastatina se asoció con disminuciones del VTA, el descenso fue más importante en los pacientes tratados con rosuvastatina. Los hallazgos sugieren que el uso de estatinas en las dosis habituales induce rápidamente la regresión de las placas de ateroma en los enfermos con aterosclerosis coronaria que no han sido tratados con estos fármacos.

En el estudio The Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL), la terapia con pravastatina en la dosis habitual no evitó la progresión de las lesiones de ateroma, un fenómeno que sí se observó en los pacientes que recibieron dosis altas de atorvastatina, durante 18 meses. Los niveles del LDLc disminuyeron a 110 mg/dl y a 79 mg/dl en los sujetos tratados con pravastatina y atorvastatina, respectivamente, de forma tal que el tratamiento intensivo con estatinas, asociado con una disminución importante de la concentración del LDLc, retrasaría la progresión de la aterosclerosis.

Sin embargo, en el A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden (ASTEROID), el 63.6% de los enfermos presentó regresión de las placas de ateroma, con una disminución promedio del 7% del VTA y una reducción del 1% en el VAP después de 24 meses de terapia; también se registró un descenso significativo del 53% en los niveles de LDLc.

En el presente trabajo se comprobó una disminución numéricamente mayor del VAP a favor de la rosuvastatina, aunque la diferencia con la atorvastatina no fue estadísticamente significativa; por el contrario, el porcentaje de cambio del VTA se redujo sustancialmente más en los enfermos tratados con rosuvastatina.

Ambas estatinas tienen alta eficacia pero propiedades farmacológicas distintas. La atorvastatina es lipofílica y es metabolizada por el sistema enzimático hepático citocromo P450 (CYP3A4), mientras que la rosuvastatina es hidrofílica y se metaboliza por otras vías. La utilización de dosis altas de estatinas siempre genera preocupación por los posibles efectos adversos. En este contexto, en el Coronary Atherosclerosis Study Measuring Effects of Rosuvastatin Using Intravascular Ultrasound in Japanese Subjects (COSMOS), en pacientes con enfermedad coronaria estable, la administración de las dosis usuales de rosuvastatina (16.9 mg/día en promedio durante 76 semanas) indujo regresión importante del volumen de las placas de ateroma. Los hallazgos en conjunto sugieren que la rosuvastatina en dosis convencionales también induce la regresión de las lesiones.

En el presente estudio se utilizaron dosis equivalentes de dos estatinas muy eficaces; en ambos grupos se observó un descenso significativo de los niveles de LDLc y aumento de los de HDLc; asimismo, el VTA se redujo considerablemente en los dos grupos a los 6 meses de terapia. Sin embargo, el porcentaje del cambio del VTA (parámetro principal de análisis) fue mayor que el observado en estudios previos con estatinas y significativamente más importante en los sujetos tratados con rosuvastatina.

La ausencia de diferencias significativas en el VAP entre los dos grupos, añaden los autores, podría obedecer a múltiples factores. Por ejemplo, cuando la MEE aumenta como consecuencia del remodelado vascular, el VAP puede reducirse, incluso en ausencia de progresión de las lesiones. Aunque por el momento se desconoce cuál es la mejor variable para predecir la evolución clínica, los hallazgos observados en esta ocasión son muy útiles, ya que confirman los excelentes resultados obtenidos con la terapia con rosuvastatina en el Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER).

La información en conjunto sugiere que los efectos beneficiosos de las estatinas sobre las placas de ateroma se producen principalmente en el transcurso del primer año, con pocas modificaciones posteriores. La fibrosis y la calcificación son irreversibles a pesar de la terapia. Estos fármacos, no obstante, disminuyen la acumulación de células de músculo liso y de lípidos, de forma tal que las placas pequeñas y ricas en lípidos son más vulnerables a la regresión en el contexto del tratamiento. Debido a que se observaron cambios similares en los niveles de lípidos y de la proteína C-reactiva en los enfermos de ambos grupos, las diferencias entre la atorvastatina y la rosuvastatina podrían obedecer a otros mecanismos, por ejemplo, a la distinta cantidad de puentes que dichos agentes forman con la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa, a la diferente penetración en las placas y, por consiguiente, a la distinta capacidad antiinflamatoria.

A pesar de que el estudio tuvo un diseño abierto, esta desventaja se superó en parte mediante la interpretación a ciegas de los resultaos del UIV. Por último, señalan los expertos, los hallazgos no son extrapolables a pacientes con enfermedad coronaria más grave. Si bien ambos fármacos se asociaron con regresión importante de las placas de ateroma, el efecto fue más marcado en los enfermos que recibieron rosuvastatina.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica