Introducción y objetivos
Se estima que la prevalencia de trastornos del espectro bipolar varía entre el 2% y el 4%. El trastorno bipolar (TBP) tipo I es una enfermedad episódica que incluye disfunción interepisódica y supone un costo significativo. Dicho costo, al igual que la carga de la enfermedad, disminuyen ante el tratamiento farmacológico adecuado. En la actualidad se cuenta con diferentes drogas aprobadas por la Food and Drug Administration para el tratamiento de los pacientes bipolares que cursan episodios agudos maníacos o mixtos, entre las cuales se destacan los antipsicóticos atípicos. No obstante, la mayoría de los pacientes que los recibe no logra una recuperación completa ni tolera el tratamiento en forma satisfactoria, lo cual disminuye el cumplimiento terapéutico. Es necesario contar con drogas adicionales que brinden un índice terapéutico más satisfactorio en comparación con las drogas disponibles. Por ejemplo, la disponibilidad de drogas con un perfil metabólico favorable sería de suma utilidad.
La asenapina es un antipsicótico aprobado para el tratamiento agudo tanto de los pacientes con TBP tipo I que presentan episodios maníacos o mixtos como de los adultos con esquizofrenia. La droga se une con alta afinidad y antagoniza los receptores serotoninérgicos 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5A, 5-HT6 y 5-HT7.
Asimismo, actúa como antagonista dopaminérgico D2 y D3, alfa adrenérgico 1A, 2A, 2B y 2C e histaminérgico H1 y H2. En cambio, no tiene actividad apreciable sobre los receptores colinérgicos muscarínicos. La asenapina se encuentra formulada en comprimidos de administración sublingual de disolución y absorción rápidas. Dicha formulación permite alcanzar el pico plasmático en una hora. Su cinética no es modificada en caso de insuficiencia renal o insuficiencia hepática leve o moderada. En cambio, la insuficiencia hepática grave y la administración concomitante de un inhibidor del sistema enzimático P450 (CYP) 1A2 pueden aumentar la exposición a la droga.
En un estudio sobre tratamiento de los pacientes esquizofrénicos que cursaban un episodio agudo se informó que la asenapina es eficaz y se asocia con una tendencia mínima de aumento ponderal. También se realizaron 2 estudios de 3 semanas de duración para evaluar la eficacia y la tolerabilidad de la asenapina en pacientes con TBP tipo I que cursaban episodios maníacos o mixtos agudos. En el presente estudio se informaron los resultados obtenidos en uno de estos estudios de 3 semanas de duración.
Pacientes y métodos
El estudio fue multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos. Con el fin de evaluar la sensibilidad del análisis se incluyó un grupo de pacientes tratados con olanzapina. Participaron individuos adultos con TBP tipo I que presentaban episodios maníacos o mixtos. La evaluación psiquiátrica se llevó a cabo mediante la Mini International Neuropsychiatric Interview y la Young Mania Rating Scale (YMRS).
En primer lugar se aplicó un período de reposo farmacológico de 7 días de duración durante el cual se llevaron a cabo los exámenes clínicos, psiquiátricos y de laboratorio. Luego, los pacientes fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir durante 3 semanas tratamiento con asenapina, olanzapina o placebo en una proporción 2:2:1. La dosis de asenapina fue de dos tomas diarias de 5 mg o 10 mg. La dosis de olanzapina fue de 5 a 20 mg/día, en una sola toma.
El criterio principal de valoración fue el cambio en el puntaje total de la YMRS desde el inicio hasta el día 21 de estudio. En segundo lugar, se consideró la modificación de la gravedad del cuadro maníaco o mixto según el puntaje de la escala Clinical Global Impression for Bipolar Disorder (CGI-BP). La sintomatología depresiva se analizó mediante la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS).
La respuesta al tratamiento se definió ante la disminución mayor o igual del 50% del puntaje total de la YMRS, en tanto que la remisión se definió como la obtención de un puntaje total en la YMRS menor o igual a 12. La YMRS y la CGI-BP se aplicaron al inicio del estudio y los días 2, 4, 7, 14 y 21, en tanto que la MADRS fue utilizada al comienzo del estudio y luego de 7 y 21 días de seguimiento. Otras herramientas empleadas fueron la Positive and Negative Syndrome Scale, el Readiness to Discharge Questionnaire, la Intersept Scale for Suicidal Thinking, la Health Outcomes Quality of Life Scale Short Form-36 version 2.0 y el Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication.
La seguridad y la tolerabilidad del tratamiento se evaluaron según la aparición de eventos adversos, el abandono del tratamiento y el compromiso de los signos vitales y de los parámetros clínicos, electrocardiográficos y de laboratorio. Los eventos adversos extrapiramidales fueron evaluados mediante el examen clínico y la aplicación de la Barnes Akathisia Rating Scale (BARS), la Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) y la Simpson-Angus Scale (SAS).
Resultados
Se analizó la información correspondiente a 480 pacientes de 18 a 64 años, en su mayoría de sexo masculino y origen caucásico. El 69.3% de los pacientes presentaba episodios maníacos, en tanto que el 30.7% tenía episodios mixtos. El 62.9%, 61.5% y 79.6% de los pacientes tratados con asenapina, placebo y olanzapina, respectivamente, completaron el estudio. La proporción de pacientes que completó el tratamiento fue significativamente superior ante la administración de olanzapina. No se hallaron diferencias significativas al respecto entre los pacientes que recibieron asenapina o placebo. Los motivos de abandono incluyeron la falta de eficacia, la aparición de eventos adversos y la falta de consentimiento, entre otras razones. El abandono provocado por la aparición de eventos adversos relacionados con el tratamiento tuvo lugar en el 6.2%, 3.8% y 4.2% de los pacientes tratados con asenapina, placebo y olanzapina, respectivamente.
La dosis media diaria de asenapina fue 18.2 ± 3.1 mg, en tanto que la dosis media de olanzapina fue de 15.8 ± 2.3 mg. El 85%, 84% y 78% de los pacientes tratados con asenapina, placebo y olanzapina recibían otras drogas en forma concomitante, respectivamente. Los agentes más utilizados fueron el lorazepam, el zolpidem, el paracetamol y el ibuprofeno.
No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto al puntaje total promedio de la YMRS al inicio del estudio. El cambio promedio en el puntaje de dicha escala fue significativamente superior entre los pacientes maníacos que recibieron asenapina u olanzapina en comparación con los participantes que recibieron placebo. En cuanto a los sujetos con cuadros mixtos, la olanzapina fue significativamente superior en comparación con el placebo, en tanto que la superioridad de la asenapina en comparación con el placebo fue inferior. La superioridad del tratamiento farmacológico respecto del placebo se observó desde el día 2 de estudio.
La asenapina y la olanzapina permitieron alcanzar la respuesta y la remisión con una frecuencia significativamente superior en comparación con el placebo. No se hallaron diferencias significativas entre los grupos al inicio del estudio en cuanto al puntaje de la escala CGI-BP correspondiente a la gravedad de la manía. Dicho puntaje indicó la superioridad de la asenapina y la olanzapina en comparación con el placebo desde el día 2 de estudio. Al inicio del estudio no se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto al puntaje en la MADRS. El cambio medio de dicho puntaje luego de 7 y 21 días de tratamiento con asenapina fue -2.7 ± 0.4 y -3.2 ± 0.5, respectivamente. En cuanto a la olanzapina, este cambio fue -3.1 ± 0.4 y -4.2 ± 0.5, en tanto que para el grupo placebo el cambio fue -1.4 ± 0.6 y -1.8 ± 0.7, en igual orden.
Los eventos adversos que aparecieron durante el tratamiento y los eventos adversos relacionados con la terapia tuvieron lugar, respectivamente, en el 73.7% y 60.8% de los pacientes tratados con asenapina. En el grupo que recibió olanzapina, dichos porcentajes fueron 71.4% y 52.9%, en tanto que para los pacientes tratados con placebo, los porcentajes hallados fueron 61.0% y 36.2%, en igual orden. La incidencia de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento fue baja en todos los grupos. Los eventos adversos asociados con la administración de asenapina fueron la sedación, los mareos, la somnolencia, la fatiga y la hipoestesia de la mucosa bucal. La olanzapina se asoció con la aparición de sedación, xerostomía, mareos, somnolencia y aumento ponderal.
La incidencia de síntomas extrapiramidales fue del 7.2%, 2.9% y 7.9% ante la administración de asenapina, placebo y olanzapina, respectivamente. La acatisia tuvo lugar en el 5.8% de los pacientes tratados con olanzapina y en el 1.9% de los que recibieron placebo. La asenapina se asoció con la aparición de distonía y acatisia. El cambio promedio del peso corporal entre los pacientes tratados con asenapina, placebo y olanzapina fue 1.6 ± 2.9 kg, 0.3 ± 2.0 kg y 1.9 ± 3.2 kg, respectivamente. El aumento ponderal significativo tuvo lugar en el 6%, 0% y 12.9% de los pacientes, en igual orden. En cuanto a la disminución ponderal significativa, la frecuencia hallada fue 1.8%, 2.3% y 1.2%, en orden respectivo. No se hallaron modificaciones clínicamente relevantes de los parámetros de laboratorio y los signos vitales. Finalmente, 2 pacientes tratados con asenapina y 2 de los que recibieron placebo presentaron trastornos significativos de los parámetros electrocardiográficos.
Discusión
De acuerdo con los resultados obtenidos, la asenapina es eficaz y bien tolerada para el tratamiento de la manía aguda en pacientes con TBP tipo I. Desde el día 2 de tratamiento, la droga brindó beneficios que se mantuvieron durante todo el estudio, en comparación con el placebo. Los resultados obtenidos al administrar olanzapina coincidieron con lo informado en estudios previos. Los efectos positivos tempranos de la asenapina son destacables si se considera la importancia del tratamiento inmediato de los pacientes que cursan un episodio maníaco agudo con el fin de evitar las consecuencias negativas de dicho cuadro. También se destaca que la celeridad del efecto de la asenapina tuvo lugar en pacientes con cuadros maníacos y mixtos. Según los resultados obtenidos, la asenapina resulta beneficiosa en comparación con otros antipsicóticos atípicos en cuanto al momento de inicio de acción.
El tratamiento con asenapina resultó bien tolerado. En general se asoció con eventos adversos leves a moderados y con baja incidencia de cuadros graves. En cuanto a los síntomas extrapiramidales, la distonía y la acatisia fueron los cuadros asociados más frecuentemente con la administración de asenapina y olanzapina, respectivamente. La frecuencia de abandono relacionado con los eventos adversos fue mayor ante la administración de asenapina en comparación con lo observado en el grupo placebo y con los pacientes tratados con olanzapina. No obstante, al considerar los eventos adversos atribuidos al tratamiento, dicha incidencia disminuyó. En general, la administración de asenapina se asoció con baja incidencia de aumento ponderal y trastornos metabólicos graves. En este sentido, la droga tuvo un perfil similar o favorable en comparación con lo observado ante la administración de risperidona y olanzapina.
Entre las limitaciones del presente estudio se menciona la duración breve del tratamiento. Además, el estudio no fue diseñado para comparar la asenapina frente a la olanzapina. Es necesario contar con estudios a largo plazo que permitan obtener conclusiones definitivas respecto de la tolerabilidad de la asenapina y de su eficacia a largo plazo. También debería contarse con estudios de comparación entre el empleo de asenapina y otras drogas como la olanzapina para el tratamiento de los pacientes bipolares maníacos.
Conclusión
La administración de asenapina por vía sublingual se asocia con un efecto clínico rápido y resulta eficaz para el tratamiento de los pacientes con TBP tipo I que presentan manía aguda.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica