Ventajas de la asenapina en comparación con otros antipsicóticos

Introducción y objetivos

La esquizofrenia es una entidad multidimensional vinculada a una disfunción de los sistemas de neurotransmisión, principalmente dopaminérgica y serotoninérgica, y que requiere tratamiento a largo plazo. El tratamiento farmacológico consiste principalmente en el empleo de antipsicóticos, fármacos cuyo mecanismo de acción aún no se comprende en su totalidad. No obstante, el antagonismo dopaminérgico, en especial de los receptores D2, es fundamental. Los primeros antipsicóticos utilizados fueron los típicos, los cuales son eficaces principalmente para resolver los síntomas positivos de la enfermedad. No obstante, su administración no determina una mejoría significativa de los síntomas negativos y puede asociarse con efectos adversos extrapiramidales e hiperprolactinemia, vinculados al bloqueo dopaminérgico y que limitan su utilidad a largo plazo.

La aparición de los antipsicóticos atípicos representa un progreso para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos. Su empleo resulta eficaz en cuanto a los síntomas positivos, negativos y cognitivos, y se asocia con un riesgo bajo de síntomas extrapiramidales. Entre los antipsicóticos atípicos se incluye la clozapina, cuyo perfil de acción resulta favorable en caso de ideación suicida y refractariedad a otros tratamientos. Sin embargo, su administración puede provocar neutropenia y agranulocitosis y requiere un monitoreo hematológico minucioso. La atipicidad de estos fármacos se vincularía principalmente a su rápida disociación de los receptores D2 en comparación con los agentes típicos. Si bien esta característica se asocia con un perfil favorable de efectos adversos extrapiramidales e hiperprolactinemia, los agentes atípicos pueden generar efectos adversos metabólicos y cardiovasculares significativos. El último fármaco lanzado al mercado para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos fue el aripiprazol, un agonista parcial de los receptores dopaminérgicos. Este perfil de acción permite lograr un efecto agonista o antagonista según la concentración de dopamina sea baja o alta, respectivamente. Así, provoca agonismo mesocortical y antagonismo mesolímbico, y mejora los síntomas negativos y cognitivos y los síntomas positivos, respectivamente. 

El trastorno bipolar es una entidad de tratamiento complejo, ya que incluye el manejo de los episodios maníacos, mixtos o depresivos en el contexto agudo o de mantenimiento. Si bien el tratamiento farmacológico suele afectar los sistemas noradrenérgico, serotoninérgico y dopaminérgico, la fisiopatología de la enfermedad no es clara. A esto debe sumarse la dificultad que supone el diagnóstico diferencial frente a la esquizofrenia en determinadas circunstancias. La administración de estabilizadores del estado de ánimo, como el litio, constituyó el pilar terapéutico principal de los pacientes con trastorno bipolar durante muchos años. En la actualidad existe aprobación para el uso de antipsicóticos atípicos, como la olanzapina y la quetiapina, en caso de trastorno bipolar. Ambos agentes actúan como antagonistas de los receptores dopaminérgicos D2 y serotoninérgicos 5HT2A. Este último efecto determina un aumento del nivel de dopamina en la corteza prefrontal. Además, la olanzapina es un antagonista alfa 1 adrenérgico y genera un aumento de la liberación de noradrenalina en la corteza prefrontal. A continuación se evalúan las características de un nuevo antipsicótico atípico, la asenapina, y su papel respecto del tratamiento de los pacientes con esquizofrenia o trastorno bipolar.

Características farmacológicas de la asenapina

La asenapina es un antipsicótico nuevo creado para el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar o esquizofrenia. Actúa como antagonista de los receptores serotoninérgicos 2A, 2B, 2C, 6 y 7. El antagonismo 5HT2A y el consiguiente aumento del nivel de dopamina prefrontal favorecerían la mejoría de los síntomas negativos y cognitivos. Además, el antagonismo 5HT2C también contribuiría a la disminución de los síntomas negativos. Es posible que el antagonismo 5HT6 provoque una mejoría del funcionamiento cognitivo, al igual que el antagonismo 5HT7. Este último efecto también mejoraría el nivel de ansiedad y el equilibrio anímico. La asenapina también tiene un efecto antagonista sobre los receptores alfa adrenérgicos 1A, 2A, 2B y 2C. El antagonismo alfa 2 adrenérgico contribuiría a la mejoría de los síntomas negativos y cognitivos, en tanto que el antagonismo alfa 1 adrenérgico mejoraría los síntomas positivos. Finalmente, es un antagonista de los receptores dopaminérgicos 2, 3 y 4. Su atipicidad deriva de la afinidad superior por los receptores 5HT2A en comparación con la afinidad por los receptores D2. Esto genera un efecto antipsicótico combinado con un perfil favorable de efectos adversos extrapiramidales.

La ausencia de actividad muscarínica significativa de la asenapina se asocia con un perfil favorable de efectos adversos metabólicos. En estudios realizados en animales de experimentación también se observó que el fármaco potencia la neurotransmisión dopaminérgica y glutaminérgica prefrontal y, en consecuencia, tiene una actividad antipsicótica significativa combinada con una probabilidad baja de síntomas extrapiramidales. Son necesarios otros estudios en pacientes esquizofrénicos y con trastorno bipolar que permitan corroborar los efectos mencionados.

La administración de asenapina por vía oral determina un pico plasmático después de 0.5 a 1.5 horas y una vida media de eliminación de 24 horas. En caso de insuficiencia renal, no se observa correlación entre la depuración de creatinina y la exposición al fármaco, exposición que tampoco se ve afectada en caso de insuficiencia hepática leve o moderada. En cambio, aumenta unas 7 veces ante la insuficiencia hepática grave. 
 
Eficacia y seguridad de la asenapina

Esquizofrenia
En un estudio a doble ciego realizado en 174 pacientes esquizofrénicos que cursaban un episodio agudo de la enfermedad se comparó el tratamiento con 2 dosis diarias de 5 mg de asenapina por vía sublingual frente a la administración de 3 mg de risperidona por vía oral o placebo. El parámetro principal de eficacia fue el cambio del puntaje de la Positive and Negative Symptoms Scale (PANSS) después de 6 semanas de tratamiento. El cambio del puntaje de la PANSS asociado con la administración de asenapina, risperidona o placebo fue - 15.9, -10.9 y -5.3, respectivamente. La diferencia entre la asenapina y el placebo fue significativa desde la semana 2. En cambio, la diferencia entre la risperidona y el placebo no resultó significativa. Además, la asenapina provocó una disminución significativa del puntaje de la subescala de síntomas positivos y negativos de la PANSS desde la semana 3 de tratamiento. En cambio, el efecto de la risperidona sobre los síntomas positivos no fue significativo. El puntaje de la escala Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) disminuyó significativamente al administrar asenapina o risperidona desde la semana 4 de tratamiento. Es decir, la asenapina resultó significativamente superior frente al placebo para disminuir los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. En cuanto a la tolerabilidad del tratamiento, 83% de los pacientes tratados con asenapina sufrieron al menos un evento adverso, en general insomnio, somnolencia, náuseas o ansiedad. El porcentaje fue 79% y 90% ante la administración de placebo o risperidona, respectivamente. La incidencia de aumento ponderal significativo asociado con la administración de asenapina fue similar a la observada con la del placebo. En cambio, fue mayor con el empleo de risperidona. A esto debe sumarse el efecto mínimo de la asenapina sobre los parámetros metabólicos y el nivel de prolactina. El fármaco tampoco afectó significativamente los parámetros electrocardiográficos, la tensión arterial ni la frecuencia cardíaca.

En otro estudio a largo plazo, a doble ciego realizado en pacientes esquizofrénicos (n = 1 219) se comparó la seguridad del tratamiento con asenapina a 10-20 mg por día frente a la administración de olanzapina a 20-40 mg por día. No se observaron diferencias entre ambos grupos respecto de la frecuencia de eventos adversos y de abandono del tratamiento debido a esos eventos. En cambio, la incidencia de síntomas extrapiramidales fue mayor con el empleo de asenapina, en tanto que el aumento ponderal fue más frecuente y significativo en los pacientes tratados con olanzapina. La incidencia de prolongación del intervalo QT corregido fue 0% y 0.3% en los pacientes tratados con asenapina u olanzapina, respectivamente. No se observaron cambios significativos de los parámetros de laboratorio.

Según los resultados de un estudio de comparación entre la administración de asenapina, quetiapina o placebo, ninguno de ellos prolongó el intervalo QT corregido. No obstante, el empleo de dosis de 30 o 40 mg/día de asenapina se asoció con una prolongación significativa de ese intervalo, al igual que el tratamiento con dosis elevadas de quetiapina. El efecto de la asenapina sobre el funcionamiento cognitivo se evaluó en un estudio a doble ciego, controlado con placebo y risperidona realizado en pacientes esquizofrénicos que cursaban una exacerbación aguda de la enfermedad. De acuerdo con los resultados, la administración de asenapina provocó una mejoría significativa del aprendizaje y la memoria verbal. Si bien el efecto de la asenapina fue superior en comparación con el de la risperidona, son necesarios estudios adicionales para corroborar los resultados.

Trastorno bipolar
Según los resultados de 2 estudios de 3 semanas de duración realizados en pacientes con trastorno bipolar de tipo I que cursaban episodios maníacos o mixtos, la asenapina y la olanzapina provocaron cambios significativos del puntaje de la Young Mania Rating Scale (YMRS) en comparación con el placebo. Dicha superioridad se verificó desde el día 2 de tratamiento. En general, el tratamiento con asenapina resultó bien tolerado y se asoció con una incidencia baja de aumento ponderal, a diferencia de lo observado con el empleo de olanzapina. Los participantes que completaron las 3 semanas de estudio fueron incluidos en una fase de extensión de 9 semanas de duración. Los pacientes que cumplieron con dicha etapa fueron incluidos en una nueva fase de extensión de 40 semanas destinada a valorar la seguridad del tratamiento con asenapina. El cambio medio del puntaje de la YMRS asociado con la administración de asenapina u olanzapina fue -24.4 y -23.9, respectivamente. Es decir, ambas tuvieron una eficacia similar que se mantuvo durante las 40 semanas de estudio. Más del 90% de los integrantes de cada grupo presentaron respuesta o remisión. No se observaron diferencias entre ambos tratamientos en cuanto a su interrupción. La incidencia de eventos adversos asociados con el empleo de asenapina u olanzapina fue 65.7% y 61.7%, respectivamente. Mientras que la frecuencia de aumento ponderal, síndrome metabólico e hiperprolactinemia fue superior en los pacientes tratados con olanzapina, la asenapina provocó una frecuencia superior de síntomas extrapiramidales.