Eficacia y la tolerabilidad de la desvenlafaxina en el trastorno depresivo mayor
Introducción
Si bien se dispone de numerosos fármacos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM), la respuesta a estos agentes es muy variable. De hecho, señalan los autores, entre el 30% y el 45% de los pacientes con TDM sólo responde parcialmente o no responde al tratamiento con los antidepresivos disponibles. Un fenómeno que complica aún más la elección de la terapia apropiada es el alto porcentaje de respuesta al placebo en los estudios clínicos, motivo por el cual diversos fármacos no suelen parecer eficaces.
La desvenlafaxina, el principal metabolito activo de la venlafaxina, es un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina aprobado en 2008 por la Food and Drug Administration de los EE.UU. para el tratamiento del TDM en los sujetos adultos. Cuatro estudios aleatorizados, a doble ciego, de dosis fijas y controlados con placebo demostraron la eficacia, el perfil de seguridad y la tolerabilidad de la desvenlafaxina en dosis de 50 mg a 400 mg diarios. El efecto no dependió de la dosis y, en general, se considera que las dosis superiores a los 50 mg por día no se asocian con ventajas adicionales. En cambio, el tratamiento con 50 mg por día se relaciona con menos efectos adversos (3% al 5% de los pacientes) y puede indicarse sin necesidad de aumentos graduales de la dosificación.
El objetivo del presente estudio fue analizar la eficacia antidepresiva y la tolerabilidad de dos dosis fijas de desvenlafaxina (50 mg o 100 mg por día) respecto del placebo y del tratamiento con duloxetina en dosis de 60 mg por día. Sin embargo, señalan los autores, la investigación no estuvo diseñada para comparar la eficacia de los dos antidepresivos. También se realizó un análisis post hoc del presente trabajo y de otros 2 estudios con un diseño similar que evaluaron el efecto de la desvenlafaxina en dosis de 50 mg y de 100 mg por día.
Pacientes y métodos
El trabajo tuvo un diseño aleatorizado, de fase III, a doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo, de 8 semanas de duración. Se llevó a cabo en 21 centros de los EE.UU., entre 2006 y 2007. Fueron evaluados pacientes de 18 años o más de ambos sexos con diagnóstico primario de TDM, valorados inicialmente con la Mini-International Neuropsychiatric Interview. El diagnóstico se confirmó con los criterios de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV).
Los pacientes debían presentar síntomas depresivos de 30 días o más antes de la visita de rastreo. Además, fue necesario que tuvieran un puntaje de 20 o mayor en la Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D17), un valor de 2 o superior en la primera sección de la HAM-D17 y 4 puntos o más en la Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S).
Después de un período inicial de rastreo de 6 a 14 días, los pacientes que reunieron los criterios de inclusión fueron asignados en forma aleatoria al tratamiento con desvenlafaxina en dosis de 50 mg o de 100 mg por día (DES50 y DES100, respectivamente), a duloxetina en dosis de 60 mg diarios (DUL60) o a placebo durante 8 semanas. Los pacientes asignados a DES100 recibieron 50 mg por día durante una semana; a partir del octavo día fueron tratados con 100 mg por día. Igualmente, en los pacientes asignados a DUL60, la dosis inicial fue de 30 mg por día. La dosis se redujo gradualmente en el transcurso de la novena semana. El último control se llevó a cabo aproximadamente 7 días después de completado el tratamiento.
El criterio principal de valoración fue el cambio en el puntaje de la HAM-D17, valorado al inicio y en las semanas 1, 2, 3, 4, 6 y 8. Los parámetros secundarios de análisis consistieron en los puntajes de la Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I), de la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), de la CGI-S, de la HAM-D de 6 secciones (HAM-D6, con los dominios 1, 2, 7, 8, 10 y 13 de la HAM-D17), los índices de remisión (HAM-D17 < 7) y los índices de respuesta (disminución > 50% en la HAM-D17).
Se evaluaron los efectos adversos, los efectos adversos asociados con el tratamiento y los efectos adversos que motivaron la interrupción prematura del estudio; en este último caso se aplicó la Discontinuation-Emergent Signs and Symptoms (DESS).
Debido a la gran cantidad de centros participantes y el escaso número de pacientes en cada uno de ellos, los datos de cada institución se analizaron por región geográfica (n = 5). Los análisis estadísticos se realizaron en la población por intención de tratar (ITT) modificada: todos los pacientes asignados a tratamiento, que recibieron una dosis o más de medicación y en quienes se evaluó una vez o más el parámetro principal de eficacia; para ello se utilizó la técnica de arrastre con información de la última observación (LOCF [last-observation carried forward]). La variable principal de valoración –el cambio en el puntaje de la HAM-D17 en la visita final con el método LOCF– se determinó con pruebas ANCOVA y con modelos de efectos mixtos para mediciones repetidas (MEMMR). Los parámetros secundarios de análisis se evaluaron con pruebas ANCOVA, con excepción de la CGI-I, que se analizó con pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel y ANOVA. Los índices de remisión y de respuesta se estudiaron con modelos de regresión logística y con pruebas de Fisher. Los efectos adversos se clasificaron según el Medical Dictionary for Regulatory Activities.
El análisis post hoc final de eficacia abarcó la presente investigación y otros 2 estudios similares que compararon el efecto de la DES50 y la DES100, respecto del placebo. En los 3 trabajos se aplicaron los mismos criterios de inclusión y la misma metodología estadística.
Resultados
Un total de 638 pacientes con una media de edad de 38.8 a 40.7 años fue asignado a tratamiento: 155 recibieron DES50, 160 fueron tratados con DES100, 159 fueron asignados a DUL60 y 164, a placebo. El 22% de los pacientes interrumpió la investigación en forma prematura. La ITT abarcó 615 sujetos (n = 148, 150, 157 y 160 en los grupos de DES50, DES100, DUL60 y placebo, respectivamente). Las características clínicas y demográficas fueron similares en todos los grupos.
La modificación en el puntaje de la HAM-D17 no fue significativa (para un nivel de 0.05) en los pacientes tratados con desvenlafaxina: -9.8 en el grupo de DES50 (p = 0.198 respecto del grupo placebo), -10.5 en el grupo de DES100 (p = 0.028) y -8.7 para el placebo. El cambio en el grupo de DUL60 fue de -10.3 (p = 0.047). No obstante, la mejoría en la HAM-D17 fue significativamente mayor a la octava semana en los grupos de DES100 y de DUL60, respecto del placebo en el modelo ANCOVA (p = 0.003 y p = 0.01, respectivamente) y en el MEMMR (p = 0.003 y p = 0.001, en igual orden). En cambio, la DES50 no se asoció con cambios significativos en ninguno de los análisis estadísticos.
Las puntuaciones de la CGI-I se modificaron sustancialmente en los grupos de DES100 y de DUL60, respecto del placebo (p = 0.009 y p = 0.008), un fenómeno que no ocurrió con en el grupo de DES50. El porcentaje de pacientes con puntajes de 1 (muchísimo mejor) o de 2 (mucho mejor) en la CGI-I fue del 44%, 55%, 51% y 39% en los grupos de DES50, DES100, DUL60 y placebo, respectivamente. Los puntajes promedio de la CGI-I fueron de 2.6 en el grupo de DES50 (p = 0.154 respecto del placebo), 2.4 en el grupo de DES100 (p = 0.004), 2.5 en el grupo de DUL60 (p = 0.011) y de 2.8 en el grupo placebo.
Los índices de respuesta y de remisión en los grupos de desvenlafaxina y de duloxetina no difirieron significativamente de los registrados en el grupo placebo. Los índices de respuesta fueron del 39%, 49%, 47% y 38% en los grupos de DES50, DES100, DUL60 y placebo, respectivamente. En igual orden, los índices de remisión fueron del 20%, 28%, 29% y 21%.
Ciento treinta y siete pacientes (22%) abandonaron el protocolo en forma prematura (19% en el grupo de DES50, 22% en el grupo de DES100, 24% en el grupo de DUL60 y 24% en el grupo placebo). En igual orden, el 5%, 7%, 13% y 6% de las interrupciones obedecieron a efectos adversos. Se observaron efectos adversos asociados con el tratamiento en el 85%, 85%, 90% y 74% de los participantes, respectivamente. Se registraron efectos adversos en la semana de descenso de la dosis o al finalizar el estudio en el 48%, 55%, 55% y 42% de los pacientes, respectivamente.
Los puntajes de la DESS fueron significativamente más altos en el grupo de DES50 y de DUL60 (p = 0.002 y p = 0.016, respectivamente, respecto del grupo placebo). Después de la primera semana del período de seguimiento (una semana después de completada la fase final de descenso de la dosis) se registraron puntajes en la DESS sustancialmente mayores en el grupo de DES100 y de DUL60 (p = 0.018 en ambos grupos, respecto del placebo).
El tratamiento con desvenlafaxina se asoció con menos cambios clínicamente importantes en los estudios de laboratorio, en los signos vitales y en los parámetros electrocardiográficos. Se comprobaron cambios clínicamente significativos en el nivel de fosfatasa alcalina, gamma-glutamiltranspeptidasa, transaminasas, colesterol total y colesterol asociado a lipoproteínas de alta y de baja densidad. En la última evaluación se detectó un cambio significativo de la frecuencia cardíaca, la presión arterial y el peso corporal. La administración de DES100 o de DUL60 provocó el aumento significativo de la frecuencia cardíaca, en tanto que la presión arterial sistólica disminuyó significativamente entre los pacientes que recibieron placebo pero aumentó en los asignados a DES50, DES100 y DUL60.
Los tratamientos activos indujeron un aumento sustancial de la presión arterial diastólica. Mientras que la desvenlafaxina y la duloxetina se asociaron con la disminución significativa del peso corporal, en el grupo placebo se observó el efecto opuesto. Ningún paciente presentó cambios importantes en el electrocardiograma.
El análisis general de eficacia de los 3 estudios abarcó 1 388 pacientes con una media de edad de 38.8 a 45.7 años: 462 en el grupo de DES50, 455 en el grupo de DES100 y 471 en el grupo placebo. El cambio promedio ajustado en el puntaje total de la HAM-D17 fue significativamente mayor en los dos grupos de desvenlafaxina (DES50: -11.5; p < 0.001 y DES100: -11.8; p < 0.001) respecto del placebo (-9.6). Asimismo se observaron ventajas para los dos grupos de desvenlafaxina en los puntajes de la CGI-I (p < 0.001 en los dos grupos). El porcentaje de pacientes con un puntaje de 1 o 2 en la CGI-I fue de 58% en el grupo de DES50, de 62% en el grupo de DES100 y de 47% en el grupo placebo. Los puntajes promedio, en igual orden, fueron de 2.3 (p < 0.001 respecto del placebo) y de 2.2 (p < 0.001) en comparación con 2.6 puntos en el grupo placebo. También se encontraron diferencias significativas a favor de la desvenlafaxina en el puntaje total de la MADRS (2.6 y 3.3 en los grupos de DES50 y de DES100, respectivamente; p < 0.001 en ambos casos) y de la HAM-D6 (1.2 y 1.5, en igual orden; p < 0.001 en ambos casos).
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