Alimentación enteral en prematuros con restricción del crecimiento

Los embarazos complicados por presunta restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) son por lo general monitoreados por ecografía Doppler para medir el flujo sanguíneo fetal. Un patrón de velocidad de flujo telediastólico ausente o inverso (PVFTAI) en la arteria umbilical se asocia con restricción del crecimiento fetal y con aumento del riesgo de muerte intrauterina. El manejo de estos embarazos complicados frecuentemente resulta en un parto prematuro del lactante con restricción del crecimiento. Los autores de diversos estudios sugieren que el flujo sanguíneo destinado a la cabeza se conserva para apoyar el crecimiento cerebral, a expensas del flujo sanguíneo destinado al abdomen y al crecimiento de órganos viscerales. El aumento del uso de la ecografía Doppler en la práctica clínica ha revelado una asociación entre el PVFTAI y la enterocolitis necrotizante (ECN), pensada como resultado de esta isquemia intestinal relativa. Un   meta-análisis de 14 estudios observacionales confirmó un aumento de la incidencia de ECN en recién nacidos prematuros que exhibieron un PVFTAI en comparación con los controles, con un odds ratio de 2,13 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1,49 - 03,03).

Como la ECN generalmente ocurre después de que los lactantes han recibido alimentación enteral, se ha convertido en una práctica común retrasar el inicio de la alimentación enteral en los niños considerados de alto riesgo. La base de evidencia para apoyar esta práctica es débil, en particular porque los autores de los estudios publicados con frecuencia no son claros con respecto a la restricción del crecimiento fetal. En la interpretación de otros estudios, los autores han definido a los lactantes pequeños para la edad gestacional (PEG) como aquellos con un peso al nacer por debajo del percentilo 10, que puede incluir algunos lactantes normales pequeños. La RCIU define a los niños que tienen una historia de flujo sanguíneo prenatal anormal por Doppler, lo que indica una reducción patológica del crecimiento por debajo de su potencial genético; estos lactantes son con frecuencia, pero no necesariamente, también PEG. Una revisión Cochrane sobre el inicio temprano o tardío de la alimentación enteral progresiva en neonatos prematuros publicada en 2008 identificó 3 pequeños estudios con 115 participantes.

Todos los lactantes eran prematuros y con bajo peso de nacimento, pero no eran específicamente PEG o tenían RCIU. La alimentación "temprana" se inició dentro de los 4 días después del nacimiento, y la "tardía" entre 5 y 10 días. No se observaron diferencias en las tasas de ECN, pero los autores concluyeron que los datos disponibles eran insuficientes para informar prácticas clínicas. Los autores de un estudio publicado han investigado específicamente la alimentación temprana o tardía de lactantes PEG con RCIU nacidos después de tener Dopplers anormales. Ochenta y cuatro niños fueron asignados al azar para iniciar la alimentación bien antes o después de los 5 días posteriores al nacimiento; no se observaron diferencias en la incidencia de ECN o de intolerancia a la alimentación. Una  revisión Cochrane actualizada publicada en 2011 incorporó datos de este estudio, así como datos incompletos del estudio de los autores de este trabajo, combinando información de lactantes con RCIU, PEG, y apropiados para la edad gestacional. Con un total de 600 neonatos, las conclusiones en cuanto a la ECN no se modificaron.

La restricción del crecimiento postnatal es frecuente en recién nacidos prematuros y se asocia con resultados adversos en el desarrollo neurológico. La evidencia limitada publicada sugiere que el RCIU severo se asocia con un aumento del riesgo de alteración del desarrollo neurológico. La introducción temprana de la alimentación enteral puede mejorar la nutrición, el crecimiento y los resultados posteriores, pero puede aumentar el riesgo de ECN. Por el contrario, la introducción tardía puede resultar en atrofia de las vellosidades y en reducción de la producción de hormonas y enzimas por falta de estimulación intestinal. La introducción tardía también puede dar lugar al uso prolongado de nutrición parenteral con aumento del riesgo de sepsis, ictericia colestásica, y deficiencia de vitaminas y minerales. Los avances en la medicina fetal han dado como resultado un aumento del número de lactantes nacidos prematuros luego de un PVFTAI, pero hay una escasez de datos sólidos sobre los que puedan basarse las prácticas de alimentación. Los lactantes con RCIU en general han sido especialmente excluidos de los estudios de alimentación en niños prematuros debido al estado de alto riesgo percibido. El Estudio de Prescripción Enteral con Doppler Anormal (EPEDA) fue diseñado para evaluar el efecto de un régimen de alimentación enteral temprano vs. tardío al momento de establecer la alimentación enteral total y la incidencia de ECN y otras complicaciones gastrointestinales en un grupo de lactantes PEG con RCIU identificados por estudios Doppler prenatales.

Métodos

Diseño del estudio y participantes

El EPEDA es un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado, y los métodos se informan en su totalidad en el protocolo publicado. Los niños fueron elegibles si eran nacidos prematuros (hasta 34+6 semanas de gestación), PEG (peso al nacer por debajo del percentilo 10), con < de 48 horas de edad postnatal, y si tenían estudios Doppler prenatales anormales indicativos de RCIU. El RCIU fue definido de la siguiente manera: (1) PVFTAI de la arteria umbilical visto en al menos el 50% de las ondas formadas en al menos 1 ocasión durante el embarazo, o (2) redistribución cerebral (índice de pulsatilidad de la arteria umbilical > al percentilo 95 e índice de pulsatilidad de la arteria cerebral media < percentilo 5 para la edad gestacional). Los criterios de exclusión fueron los siguientes: anomalía congénita grave, transfusión gemelo-gemelo, isoinmunización Rh, transfusión intrauterina o exanguinotransfusión previa, disfunción multiorgánica, soporte con drogas inotrópicas o alimentación enteral antes del inicio del estudio. Se obtuvo el consentimiento informado escrito de los padres dentro de las primeras 48 horas después del nacimiento.

Intervención

Los lactantes fueron asignados al azar a un régimen de alimentación enteral temprano (entre 24 y 48 horas después del nacimiento) o tardío (entre 120 y 144 horas después del nacimiento), que fue idéntico a pesar del momento de inicio. La alimentación se incrementó gradualmente de acuerdo con una "prescripción enteral" a medida del peso de nacimiento, con el objetivo de llegar a 150 ml/kg/día en un periodo de 13 días en los lactantes más pequeños (< 600 g) y en 9 días en los lactantes mayores (> 1250 g). Se esperó que la nutrición parenteral comenzara dentro de las 24 a 48 horas después del nacimiento y continuara hasta que se estableciera la alimentación con leche. Se recomendó la leche materna como primera opción de alimentación láctea inicial, seguida por la leche materna de donante y las fórmulas para lactantes. Se recomendó la fortificación de la leche humana al alcanzar los 150 ml/kg/día, si se necesitaba un apoyo nutriente adicional. La ventilación de apoyo o la presencia de catéteres umbilicales no se consideraron como una contraindicación para la alimentación.

Resultados

Los resultados primarios fueron (1) la edad en días para lograr una alimentación enteral total de por lo menos 150 ml/kg/día, sostenida por 72 horas y (2) el diagnóstico de ECN (Bell modificado estadios 1, 2, o 3). Se anotó la ingesta en un registro diario, y debió sostenerse una alimentación completa durante 72 horas para garantizar la tolerancia genuina a la leche.

Los resultados secundarios fueron los siguientes: muerte antes del alta hospitalaria; duración de la internación, cuidados intensivos, atención de alta dependencia (definida en el protocolo) y nutrición parenteral; perforación gastrointestinal; cirugía gastrointestinal; sepsis con cultivos positivos; ductus arterioso persistente que requirió tratamiento; colestasis (bilirrubina conjugada > 2 µmol/l); anomalías en la ecografía craneal (dilatación ventricular ≥ 4 mm por encima del percentilo 97,  hemorragia o infarto del parénquima, leucomalacia periventricular quística); tipo de leche al momento del alta; y tratamiento con oxígeno, peso, y circunferencia craneana a las 36 semanas de edad postmenstrual y al alta. Se completó un formulario designado para cada episodio de ECN u otra patología abdominal. Se les pidió a los investigadores locales que documenten los signos clínicos, de laboratorio y radiológicos  y los hallazgos histopatológicos, y que realicen un "diagnóstico final" para cada episodio. Todos los formularios fueron revisados por un comité ciego.

Tamaño de la muestra

Datos de nutrición no publicados a partir de una base de datos regional del Reino Unido de lactantes con muy bajo peso de nacimiento revelaron un DE de 9 días en el tiempo necesario para alcanzar una alimentación enteral completa. Los autores calcularon que se necesitarían 380 niños para mostrar una diferencia de 3 días en este resultado con un poder del 90%. La incidencia de ECN en la literatura publicada es de aproximadamente 15% en esta población, y una muestra de 400 sería suficiente para mostrar un cambio del 50% en la incidencia de ECN con un poder del 60%.

Randomización

Los lactantes fueron asignados al azar entre 20 y 48 horas después del nacimiento utilizando un servicio de randomización seguro basado en la web organizado por la Unidad de Estudios Clínicos de la Unidad Nacional de Epidemiología Perinatal. Se utilizó un algoritmo de minimización para garantizar un reparto equilibrado dentro del hospital de reclutamiento, del grupo de edad gestacional (< 29 semanas o ≥ 29 semanas), y del tipo de anomalía en el Doppler (PVFTAI o redistribución cerebral).

Cegamiento

No fue posible ocultarles a los médicos la asignación. Sin embargo, un comité ciego revisó todos los formularios de ECN y de patología abdominal, así como los casos donde había incertidumbre sobre el cumplimiento del punto final primario.

Métodos estadísticos

Los lactantes fueron analizados dentro de su grupo de asignación mediante el uso de Stata (versión 10, Stata Corp, College Station, TX), independientemente del régimen de alimentación que recibían actualmente o de la desviación del protocolo. Se realizó el análisis de los eventos mediante regresión de Cox para comparar la edad en días en la que se alcanzó una alimentación enteral total entre el grupo temprano y tardío. Esto permitió que los niños que fallecieron antes de llegar a la alimentación enteral completa se incluyeran en el denominador (hasta el momento en el que murieron). Se trazaron curvas de Kaplan-Meier y se presentaron las razones de riesgo (hazard ratios, HR). Se presentaron pruebas de hipótesis de dos caras y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

Se calcularon las puntuaciones de los desvíos estándar (PDEs) para los datos sobre crecimiento, y se evaluó el cambio en la PDE desde el nacimiento hasta las 36 semanas y al alta mediante análisis de covarianza, ajustando por la PDE del peso al nacer. Se planeó un análisis de subgrupos pre-especificado mediante pruebas estadísticas de interacción, con estratificación por la edad gestacional al momento del parto (< 29 o ≥ 29 semanas) y el tipo de anomalía en el Doppler.

Resultados

Reclutamiento y conservación

Se reclutaron 404 niños desde abril del 2006 a mayo del 2009 a partir de 54 hospitales del Reino Unido e Irlanda. Las características clínicas al ingreso del estudio estuvieron bien equilibradas entre los grupos, aunque hubo una proporción ligeramente superior de lactantes con peso ≥ 1.250g en el grupo temprano.