Introducción
Se estima que el 30% de los pacientes con síndromes coronarios agudos y el 26% de los sometidos a intervenciones coronarias percutáneas (ICP) sufren diabetes mellitus. La presencia de diabetes en los pacientes con enfermedad cardiovascular supone una desventaja desde el punto de vista de su evolución. Por ejemplo, se informó que el índice de trombosis de la endoprótesis vascular en presencia de diabetes es significativamente superior al observado en ausencia de la enfermedad. Además, el requerimiento de insulina es un factor independiente de riesgo de trombosis.
Fisiopatología vascular en presencia de diabetes mellitus
La diabetes favorece la aparición de trombosis por diferentes motivos, como la disfunción endotelial, plaquetaria o de los mecanismos de coagulación, y la disminución de la fibrinólisis. La disfunción endotelial se caracteriza por el aumento de la expresión de moléculas de adhesión y la disminución de la síntesis de óxido nítrico (NO), entre otros sucesos. Como resultado del estrés oxidativo, se induce la actividad de un factor de transcripción que modula la respuesta inflamatoria. Además, la vasodilatación normal se ve afectada por la disminución del nivel de NO combinada con el aumento de la síntesis de endotelina-1. Como resultado, se altera la dilatación de la arteria braquial. También se informó una asociación entre la diabetes y el aumento del nivel de fibrinógeno, factor de Von Willebrand (vWF), factor VII, factor VIII y trombina, y una disminución de los niveles de factores contrarreguladores, como la antitrombina III, y del activador tisular del plasminógeno (tPA), entre otros. Esto produce una afectación relativa de la fibrinólisis.
La disfunción plaquetaria acompañada de la diabetes se asocia con un aumento de la respuesta a los agonistas plaquetarios, y de la activación y la agregación plaquetarias. También hay una asociación entre la diabetes y el aumento de los niveles del ligando soluble de CD40, el cual induce la activación e inflamación endotelial. Otro hallazgo en casos de diabetes y enfermedad vascular es el aumento del recambio plaquetario y de la circulación de nuevas plaquetas, que disminuye la eficacia de algunos fármacos, como la aspirina. Puede afirmarse que la patología vascular diabética es compleja y multifactorial. Dado el estado protrombótico de los pacientes, pueden observarse beneficios con la administración de antiagregantes plaquetarios, como el prasugrel, a los pacientes diabéticos con síndromes coronarios agudos.
Prevención primaria y secundaria en los pacientes diabéticos
Hasta el momento no se demostró la utilidad de la aspirina para la prevención primaria en pacientes sin factores de riesgo cardiovascular. En cambio, es útil para la prevención secundaria en los diabéticos con antecedentes de aterotrombosis. Según lo informado, el tratamiento permite disminuir 38 ± 12 eventos cada 1 000 pacientes diabéticos de alto riesgo. El clopidogrel es de utilidad para la prevención secundaria, ya que disminuye la activación y la agregación plaquetarias. Los resultados del estudio CAPRIE, realizado en pacientes diabéticos con antecedentes de accidente cerebrovascular reciente, indicaron que el fármaco se asocia a una disminución de los eventos isquémicos. Su utilidad también se verificó en combinación con aspirina en comparación con esta última sola. Es más, los beneficios del clopidogrel serían superiores en los pacientes diabéticos en comparación con los no diabéticos. Los inhibidores de las glucoproteínas plaquetarias IIb/IIIa, como el abciximab, disminuyen la agregación plaquetaria. Su administración se asoció a una reducción de la mortalidad respecto del placebo en los pacientes diabéticos.
Una cuestión para considerar es la posibilidad de resistencia a la terapia antiagregante plaquetaria en pacientes con diabetes. Estos pacientes tienen un nivel inferior de respuesta intrínseca a los antitrombóticos, lo cual refleja el estado protrombótico basal ya descrito. La disminución de la respuesta plaquetaria a la administración de diferentes agentes, como la aspirina y el clopidogrel, se relaciona con un aumento del riesgo de trombosis y eventos cardiovasculares isquémicos. De acuerdo con algunos autores, el tratamiento con clopidogrel definido según el nivel de función plaquetaria puede ser beneficioso.
La disminución de la respuesta de los pacientes diabéticos ante la administración de fármacos antiagregantes plaquetarios por vía oral tiene consecuencias negativas. Por lo tanto, se requiere un nivel más efectivo de efecto antitrombótico mediante la administración de un agente más activo o que permita acelerar el efecto terapéutico. Dado que muchos pacientes diabéticos presentan una disminución de la respuesta al clopidogrel, algunos autores sugirieron que los antagonistas de los receptores P2Y12, como el prasugrel, pueden resultar beneficiosos porque inhiben la actividad plaquetaria de forma potente, rápida y sistemática, sin aumentar el índice de hemorragias.
Efecto antiagregante plaquetario del prasugrel
En un estudio se comparó el efecto del prasugrel con el del clopidogrel en pacientes sometidos a cateterismo cardíaco para evaluar la necesidad de revascularización percutánea. Luego de 30 minutos, 2, 18 y 24 horas de administrar una dosis de carga, la inhibición de la agregación plaquetaria fue notoriamente superior en los pacientes que recibieron prasugrel. Dichos resultados coincidieron con lo observado ante la evaluación del índice de reactividad plaquetaria y durante la terapia de mantenimiento. Se concluyó que la inhibición plaquetaria generada por el prasugrel es más rápida, potente y sistemática que la generada por el clopidogrel. Estos resultados se confirmaron ante la consideración de otros parámetros, como la agregometría plaquetaria.
Las diferencias entre el prasugrel y el clopidogrel se vinculan con el nivel de eficacia para generar metabolitos activos. En el caso del clopidogrel, las esterasas inactivan el 85% de las moléculas administradas y el resto del profármaco es biotransformado en metabolitos activos mediante oxidación por parte del citocromo P450 (CYP). Los polimorfismos del CYP afectan esos mecanismos y, en consecuencia, el nivel de inhibición plaquetaria. Por ejemplo, el alelo CYP2CI9*2 disminuye la agregación plaquetaria generada por el clopidogrel de forma significativa y puede aumentar el índice de eventos y de muerte de origen cardiovascular. La concentración del metabolito activo del clopidogrel también se ve afectada por interacciones con otros fármacos, como ciertos inhibidores de la bomba de protones.
El prasurgel es biotransformado mediante la acción de carboxilesterasas y enzimas del CYP, lo cual genera un metabolito activo. Hasta el momento, dicha biotransformación resultó rápida, eficaz y sistemática. Según algunos autores, el área bajo la curva correspondiente al metabolito activo es notoriamente superior con la administración de una dosis de carga de prasugrel a lo observado con una dosis de carga de clopidogrel. Esto coincide con una disminución de la reactividad plaquetaria residual con la administración de prasugrel. En ausencia de respuesta al clopidogrel, es posible observar respuesta al prasugrel.
Eficacia clínica del prasugrel en los pacientes diabéticos
Se realizó un estudio en pacientes con infarto de miocardio o síndromes coronarios agudos que recibieron tratamiento invasivo. La administración de prasugrel se asoció a una disminución significativa de la muerte de origen cardiovascular, el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular en comparación con la de clopidogrel. Además, el prasugrel se asoció a resultados más favorables en lo que respecta a las hemorragias graves. Los autores concluyeron señalando que el prasugrel fue más beneficioso que el clopidogrel. Los pacientes diabéticos alcanzaron un mayor beneficio con la administración de prasugrel, posiblemente debido al riesgo y al estado protrombótico relacionados con la enfermedad. El seguimiento de los pacientes a largo plazo mostró una disminución progresiva de la mortalidad de origen cardiovascular, del índice de infartos de miocardio y de accidente cerebrovascular del 30% y 12.2%, ante la administración de prasugrel o clopidogrel, respectivamente. La disminución del índice de eventos isquémicos asociada con la administración de prasugrel fue mayor en presencia de diabetes, especialmente en los pacientes tratados con insulina. Se recomienda precaución debido al riesgo aumentado de hemorragias en los pacientes con antecedente de eventos cerebrovasculares, mayores de 75 años o con un peso corporal menor de 60 kg. Es posible sugerir que el prasugrel es una opción para considerar a la hora de administrar fármacos antiagregantes plaquetarios a los pacientes diabéticos.
Tratamientos alternativos para los pacientes diabéticos
Es necesario contar con alternativas terapéuticas más allá del prasugrel para los pacientes con un peso inferior de 60 kg, una edad mayor o igual a 75 años o antecedentes de eventos cerebrovasculares. En esos grupos, el prasugrel no resultó superior al clopidogrel. Según los resultados de un estudio, los pacientes con dichas características pueden beneficiarse más con la combinación de clopidogrel y aspirina que con la combinación de placebo y aspirina, lo cual indica la superioridad del clopidogrel frente al placebo.
La disminución de la dosis de prasugrel o la administración de agentes alternativos también es necesaria en otros subgrupos de pacientes con riesgo elevado de hemorragias. Más allá de ese riesgo, existen cuestiones económicas que requieren el reemplazo del clopidogrel por otros fármacos. Entre las estrategias empleadas en la práctica clínica se incluye la disminución de la dosis de clopidogrel o su combinación con aspirina y cilostazol. En los pacientes con antecedentes de trombosis de la endoprótesis vascular, entre otros cuadros, es necesario administrar una terapia antiagregante plaquetaria más intensiva, que puede consistir en el aumento de la dosis de clopidogrel, el control mediante el análisis de la función plaquetaria o la triple terapia antiagregante plaquetaria. Puede ser útil administrar una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel ya que, según lo informado, no aumenta significativamente el riesgo de hemorragias.
En el estudio Optimal Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus (OPTIMUS) se evaluó el efecto de la terapia de mantenimiento con 150 mg de clopidogrel en pacientes con diabetes. En comparación con la administración de 75 mg, la dosis mayor permitió disminuir significativamente la agregación plaquetaria. No obstante, el 60% de los pacientes tratados con 150 mg presentaron una respuesta subóptima. Los autores sugieren que esa dosis sería insuficiente para los pacientes que no responden bien al clopidogrel. En algunos diabéticos, la administración combinada de aspirina, clopidogrel y cilostazol puede ser beneficiosa. De hecho, en el estudio Optimal Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus 2 (OPTIMUS-2), el agregado de cilostazol aumentó la inhibición plaquetaria en pacientes tratados con clopidogrel y aspirina.
En el futuro es probable que la terapia basada en el análisis de la función plaquetaria y la genotipificación forme parte de las estrategias habituales de tratamiento. El empleo de agentes potentes, como el prasugrel, no requiere el control de la función plaquetaria, aunque es necesario evaluar su seguridad. Esa información debe complementarse con el juicio clínico y el análisis del riesgo específico de cada paciente a fin de optimizar los resultados.
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica