Medicación materna del asma y riesgo de defectos congénitos

El asma es una de las enfermedades pulmonares obstructivas más frecuentes que se experimentan durante el embarazo, afectando a aproximadamente el 4% a 12% de las mujeres embarazadas. Las guías clínicas actuales recomiendan que las mujeres con asma mantengan el uso de la medicación para el asma durante el embarazo. Aproximadamente el 3% de las mujeres embarazadas informan que consumen medicamentos para el asma. Estos fármacos actúan de 2 maneras: como broncodilatadores o antiinflamatorios. Hasta la fecha, los datos de seguridad de muchos medicamentos para el asma son escasos.

Estudios en animales encontraron que aproximadamente un 10% de la circulación materna de albuterol (un broncodilatador) se transfiere al feto, pero la disposición en los pulmones del feto es comparable a la de los pulmones de la madre. Varios estudios anteriores han examinado los efectos del asma materna o el uso de medicamentos para el asma durante el embarazo con un número de resultados en la madre y el feto; sin embargo, pocos han evaluado defectos de nacimiento graves como resultado primario. Un estudio de casos y varios estudios epidemiológicos han sugerido un aumento del riesgo de hendiduras orofaciales, defectos cardiovasculares, defectos del sistema nervioso (con exclusión de espina bífida), defectos de las vías respiratorias, defectos del sistema digestivo, atresia anal, gastrosquisis, y las malformaciones asociadas en combinación con el asma o con el uso de medicación para el asma durante el embarazo, mientras que otros estudios no identificaron asociaciones entre el asma materna y/o el uso de medicación para el asma y los defectos de nacimiento. En particular, un estudio reciente en el Reino Unido encontró un pequeño aumento del riesgo de defectos de nacimiento entre los hijos de mujeres con asma; sin embargo, no se identificó una asociación entre los defectos de nacimiento y la medicación para el asma.

Los defectos congénitos son la causa principal de morbilidad y mortalidad infantil. Como el asma materna es una enfermedad común durante el embarazo, la investigación de la seguridad del uso de medicamentos para el asma materna durante el embarazo es un importante problema de salud pública. Los resultados reportados en estudios previos sobre el uso de medicación para el asma durante el embarazo y los defectos de nacimiento se ven limitados en parte debido al pequeño número de casos de defectos de nacimiento específicos. Mediante el uso de datos poblacionales de un estudio multicéntrico, caso-control, los autores examinaron si el uso materno de medicamentos para el asma durante el embarazo temprano aumentó el riesgo de defectos de nacimiento seleccionados después de controlar por otros posibles factores de confusión.

Métodos

Se analizaron datos del Estudio Nacional para la Prevención de Defectos de Nacimiento (ENPDN). El ENPDN es un estudio multicéntrico en curso, basado en población, de casos y controles, llevado a cabo en 10 estados de EE.UU. (Arkansas, California, Georgia, Iowa, Massachusetts, Nueva Jersey, Nueva York, Carolina del Norte, Texas y Utah) para investigar factores de riesgo genéticos y ambientales para defectos estructurales mayores al nacimiento. Cada centro participante obtuvo la aprobación del comité de revisión institucional correspondiente.

Los casos incluidos en el siguiente análisis fueron nacidos vivos, mortinatos, o terminaciones electivas con fecha probable de parto (FPP) del 1 de octubre de 1997 al 31 de diciembre de 2005, y diagnosticados con 1 o más de los siguientes defectos de nacimiento: defectos del tubo neural (dividido en 2 grupos, anencefalia y espina bífida), atresia de esófago, atresia de intestino delgado, atresia anorrectal, malformaciones de las extremidades, hernia diafragmática y onfalocele. Los autores seleccionaron estos defectos específicos porque había 200 o más casos de niños con cada defecto. Otros grupos de defectos mayores fueron estudiados por otros investigadores utilizando el mismo conjunto de datos. Los nacimientos de los casos se identificaron a partir del sistema de vigilancia de defectos de nacimiento de cada estado participante y los informes de los expedientes médicos fueron revisados por los genetistas clínicos utilizando criterios desarrollados por el ENPDN para asignar diagnóstico. Luego cada caso fue clasificado como aislado (sin defecto mayor adicional) o múltiple (1 o más defectos importantes adicionales en un sistema de órganos diferente); los diagnósticos atribuidos a una etiología cromosómica o de gen único fueron excluidos. Los lactantes control incluidos en el análisis actual fueron nacidos vivos sin malformaciones con FPP en el mismo período de tiempo que los lactantes casos, seleccionados al azar por los certificados de nacimiento o de los hospitales de nacimiento. Anualmente, cada centro recluta a 100 madres del grupo control, lo que proporciona un tamaño de muestra suficiente para una relación 1:1: caso:control para cualquier nacido con 1 defecto incluido en el ENPDN. Los niños casos y controles que fueron adoptados, con cuidado de crianza, o cuya madre no hablaba inglés o español fueron excluidos desde el ENPDN.

Se utilizaron procedimientos sistemáticos de recolección de datos para reclutar familias de casos y controles.  La información de la exposición fue recolectada por entrevista telefónica con las madres de casos y controles. La entrevista se llevó a cabo en inglés o español con una mediana de tiempo desde la FPP a la entrevista de 10 meses en los casos y de 8 meses en los controles; la mayoría de las entrevistas (78%) se completaron en 12 meses. La información recopilada incluyó salud materna (por ejemplo, enfermedades crónicas); medicamentos utilizados; historia del embarazo y complicaciones; factores nutricionales/conductuales (por ejemplo, dieta, uso de vitaminas, cafeína, tabaco, alcohol); exposiciones en el hogar y el trabajo; y demografía. Para mejorar el recuerdo y definir mejor la exposición a los medicamentos, a las madres se les preguntó por los nombres específicos, dosis y fechas de los medicamentos prescritos y los medicamentos de venta libre, así como las condiciones de salud y síntomas relacionados con el uso de ese medicamento específico. Se utilizó un calendario de embarazo para facilitar el recuerdo materno sobre el tiempo y la frecuencia del uso de medicamentos, tales como día, mes o trimestre del embarazo y dosis. La información sobre el uso de medicamentos se recolectó desde 3 meses antes del embarazo hasta la finalización del mismo.

Se utilizó el Diccionario de Drogas del Centro de Epidemiología Slone de la Universidad de Boston para que coincidan los informes sobre el uso de medicación de la madre con el ingrediente activo para  identificar a las madres que utilizaron medicamentos para el asma. La exposición se definió como el reporte del uso de medicamentos para el asma  por lo menos una vez durante el período periconcepcional (un mes antes hasta el tercer  mes de embarazo). Algunas madres dijeron que la medicación para el asma fue tomada "según necesidad." Para reducir errores de clasificación, las madres que reportaron usar medicamentos para el asma "según necesidad", pero con un período de tiempo de uso desconocido, se excluyeron del análisis. No se llevó a cabo el examen de la vía de administración (oral versus inhalatoria), ya que dicha información no estaba disponible para todas las madres. El uso de medicamentos para el asma se dividió en 3 grupos: antiinflamatorios, broncodilatadores, y ambos.

Los análisis se centraron principalmente en los niños con defectos congénitos aislados. Las asociaciones entre las características maternas y cada defecto se evaluaron mediante el uso de pruebas de X2. Las variables que estuvieron asociadas significativamente (P<0,05) tanto con un defecto como con el uso de medicamentos para el asma o que fueron citados como factores de riesgo de un defecto en la literatura previa se examinaron como posibles factores de confusión y se incluyeron en el análisis multivariable. Para cada defecto, se utilizó regresión logística para estimar odds ratios ajustados (ORa) para evaluar la asociación entre la medicación materna para el asma y cada defecto de nacimiento estudiado. Los posibles factores de confusión examinados fueron el sexo del niño, edad materna, IMC, paridad, raza/etnia, educación, consumo de alcohol, tabaquismo, uso de vitaminas con ácido fólico, fiebre, y uso de crack/cocaína. Las últimas 5 variables fueron específicas del período periconcepcional. Se llevaron a cabo modelos de regresión logística individual para el uso de  broncodilatadores solos, el uso de antiinflamatorios solos, y el uso de ambos.

Se realizaron análisis adicionales que incluyeron tanto defectos aislados como múltiples para los defectos que se encontraron asociados con la medicación para el asma en el análisis de casos aislados que se ha descrito previamente (es decir, atresia de esófago, atresia anorrectal, y onfalocele). Además, para cada uno de estos defectos (casos aislados solamente), se estimaron ORa para las madres que utilizaron medicamentes para el asma durante el periodo periconcepcional y aquellas que utilizaron medicación para el asma durante el segundo y/o tercer trimestre solamente en comparación con las que no usaron para evaluar si los efectos encontrados eran biológicamente plausibles. También se llevó a cabo un análisis limitado al caso de los recién nacidos con defectos múltiples consistentes con VACTERL, una asociación de defectos que incluye defectos vertebrales, atresia anorrectal, defectos cardíacos, fístula traqueoesofágica, atresia esofágica, defectos renales y defectos de las extremidades (VATER es una asociación que incluye defectos vertebrales, atresia anorrectal, fístula traqueoesofágica, atresia esofágica, y defectos renales).

Resultados

Hubo un total de 2853 casos aislados de los 7 tipos de defectos seleccionados después de la exclusión de 30 casos por informes maternos incompletos de todas las preguntas sobre medicamentos. Los casos aislados y múltiples incluidos en el análisis adicional descrito anteriormente fueron 440 para atresia esofágica, 642 para atresia anorrectal, 272 para onfalocele, y 145 con asociación VACTERL (datos no mostrados). Los niños elegibles como control fueron 6789. De éstos, 59 fueron excluidos debido a información materna incompleta de todas las preguntas sobre medicación y 4 fueron excluidos debido al reporte materno de uso de terbutalina (medicamento que también se utiliza para prevenir el parto prematuro). En general, las tasas de participación promedio fueron del 71% para las madres de niños con defectos congénitos incluidos en este análisis y del 67% para las madres del grupo control.

En comparación con los controles (6726 niños), los niños caso tuvieron más probabilidad de ser varones. Las madres caso fueron más propensas que las madres control a ser de origen hispano, tener una educación de escuela secundaria o menor, e informar fiebre en el primer trimestre. Todas las otras proporciones fueron similares entre casos y controles de niños y madres. El uso periconcepcional de broncodilatadores y antiinflamatorios informado por las madres fue similar entre los casos y controles, a excepción de fluticasona y beclometasona. El  albuterol (casos=2,75%; controles=2,11%) fue el broncodilatador más frecuentemente reportado, y la fluticasona (casos=1,22%; controles=0,77%) fue el antiinflamatorio más frecuentemente utilizado. Todos los otros medicamentos habrían sido utilizados por una proporción muy pequeña (<0,5%) de casos o controles.

Se encontró una asociación estadísticamente significativa entre la atresia esofágica aislada y el uso de broncodilatadores solos (ORa=2,39; intervalo de confianza [IC] 95%= 1,23, 4,66). Es de destacar que si bien hubo menos casos expuestos y los ICs fueron amplios, los ORa de atresia esofágica y del uso de antiinflamatorio solo y de ambos tipos de medicamentos también fueron elevados, pero no fueron estadísticamente significativos. Además, el riesgo de atresia anorrectal aislada asociada con el uso de antiinflamatorios solos fue significativamente mayor (ORa=2,12; IC 95%=1,09, 4,12). El riesgo de onfalocele aislado (ORa=4,13; IC 95%=1,43, 11,95) fue significativamente elevado para los usuarios tanto de medicamentos broncodilatadores como de antiinflamatorios. Ningún otro defecto se asoció significativamente con cualquier grupo de medicación. Los autores también encontraron que las madres que utilizaron múltiples broncodilatadores se encontraban en mayor riesgo de tener un niño con uno de los defectos estudiados que aquellas que usaron 1 broncodilatador (datos no presentados).

Debido a que muchos niños con atresia de esófago, atresia anorrectal, y onfalocele tenían múltiples anomalías sin relación, se llevaron a cabo análisis adicionales de estos tipos de defectos de nacimiento, incluyendo niños con múltiples defectos; sólo persistió la asociación positiva entre el uso de ambos medicamentos broncodilatadores y anti-inflamatorios y el onfalocele cuando se incluyeron en el análisis los defectos múltiples y aislados. Los niños con asociación VATER o VACTERL se consideraron como un grupo separado. Sin embargo, sólo 1 caso de VACTERL estuvo expuesto a cualquier medicación para el asma (datos no presentados), por lo que no se realizaron más análisis.

Para examinar si los resultados significativos son biológicamente plausibles y para evaluar el impacto potencial de los confundidores, los autores realizaron un análisis estratificado por el momento de la medicación materna utilizada (un mes antes hasta el tercer mes, y del cuarto al noveno mes de embarazo), debido a que el efecto de la exposición sobre las malformaciones podría producirse sólo en el período periconcepcional en el que los principales órganos fetales se desarrollan en gran medida. Las asociaciones positivas observadas persistieron sólo entre los que habrían reportado el uso de medicamentos durante el período periconcepcional, pero no entre los que tomaron  medicamentos únicamente después del período periconcepcional. Es de destacar, que el 60% al 67% de las madres de niños con atresia de esófago, atresia anorrectal, y onfalocele utilizaron broncodilatadores en todo su embarazo.