Una nueva mirada a una antigua entidad | 02 ABR 12

Glomerulonefritis membranoproliferativa

Esta patología representa aproximadamente el 7 al 10% de los casos de glomerulonefritis confirmada por biopsia y se ubica como la 3º o 4º causa más importante de enfermedad renal terminal entre las glomerulonefritis primarias.
Autor/a: Dres. Sanjeev Sethi, Fernando C. Fervenza N Engl J Med 2012;366:1119-31.

La glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP), también denominada glomerulonefritis mesangial, se diagnostica sobre la base de un patrón de lesión glomerular que es común a un grupo heterogéneo de enfermedades. La GNMP representa aproximadamente el 7 al 10% de los casos de glomerulonefritis confirmada por biopsia y se ubica como la tercera o cuarta causa más importante de enfermedad renal terminal entre las glomerulonefritides primarias. A pesar de que algunas enfermedades asociadas a la GNMP son bien conocidas, los avances recientes han identificado otras condiciones asociadas a la GNMP

Presentación clínica

La presentación más común de la GNMP es en la infancia pero puede ocurrir a cualquier edad. La presentación clínica y la evolución son muy variables—de benigna y lentamente progresiva a rápidamente progresiva. Así, los pacientes pueden presentarse con hematuria asintomática y proteinuria, síndrome nefrítico agudo, síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica o, incluso, una glomerulonefritis rápidamente progresiva. La presentación clínica variada está causada por las diferencias en la patogénesis de la enfermedad y en el momento del diagnóstico dado mediante la biopsia en relación con la evolución clínica. El grado de insuficiencia renal también varía, y la hipertensión puede o no estar presente. Los pacientes que se presentan en la etapa inicial de la enfermedad con lesiones proliferativas en la muestra de la biopsia renal tienen más probabilidades de tener un fenotipo nefrítico; en cambio, aquellos con GNMP y semilunas pueden presentar una glomerulonefritis rápidamente progresiva. En contraste, los pacientes que en la muestra de biopsia muestran cambios avanzados que incluyen tanto la reparación como la esclerosis son más propensos a tener un fenotipo nefrótico. Los pacientes con GNMP clásica suelen tener características tanto de síndrome nefrítico agudo como de síndrome nefrótico—denominado síndrome de fenotipo nefrítico-nefrótico.

Clasificación y fisiopatología

Las características típicas de la GNMP en el microscopio de luz incluyen la hipercelularidad mesangial, la proliferación endocapilar y la remodelación de la pared capilar (con formación de dobles contornos)—todos los cuales dan como resultado la acentuación lobular de los ovillos glomerulares.

Estos cambios se deben a la deposición de inmunoglobulinas, factores del complemento, o ambos en el mesangio glomerular y a lo largo de las paredes capilares glomerulares. Con el microscopio electrónico, la GNMP tradicionalmente se clasifica como GNMP primaria tipo I (idiopática) (GNMP I), tipo II (GNMP II), o tipo III (GNMP III) o, GNMP secundaria. La GNMP I, la forma más común, se caracteriza por depósitos subendoteliales, y la GNMP III tiene depósitos tanto subepiteliales como subendoteliales. La GNMP II se caracteriza por depósitos densos en la membrana basal glomerular  ("enfermedad de depósitos densos"). La GNMP secundaria, descrita por Rennke, es más frecuente debido a la hepatitis C y otras infecciones. Tal como están clasificadas, la GNMP I y la GNMP III probablemente incluyan tanto los casos de GNMP mediada por complejos inmunes como la GNMP mediada por el complemento.

Teniendo en cuenta los recientes avances en la comprensión del papel que tiene la vía alternativa del complemento en la GNMP, un enfoque práctico es considerar a la GNMP como mediada por complejos inmunes o mediada por el complemento. Por lo tanto, la GNMP mediada por complejos inmunes puede ocurrir cuando hay un aumento de los niveles circulantes de complejos inmunes mientras que la GNMP mediada por el complemento puede producirse debido a trastornos asociados a la desregulación de la vía alternativa del complemento.

GNMP mediada por complejos inmunes

Esta forma de GNMP es el resultado del depósito de complejos inmunes en los glomérulos debido a la antigenemia persistente, con complejos antígeno-anticuerpo que se forman a partir de infecciones crónicas, o de los niveles elevados de complejos inmunes circulantes secundarios a enfermedades autoinmunes, o debido a la paraproteinemia de las gammapatías monoclonales. Los complejos inmunes gatillan la activación de la vía clásica del complemento y la deposición de los factores del complemento de la vía clásica y la vía terminal del complemento, en el mesangio ya lo largo de las paredes capilares. El hallazgo clásico en la muestra de biopsia renal observada con microscopio de inmunofluorescencia es la presencia de inmunoglobulinas y complemento.

Hepatitis C y otras infecciones
Las infecciones crónicas virales como la hepatitis C y la hepatitis B, con o sin crioglobulinas circulantes, son una causa importante de GNMP. La hepatitis C, que fue reconocida como una causa común de GNMP mediada por complejos inmunes en la década de 1990, se considera ahora como la principal infección viral causante de GNMP. Además de las infecciones virales, las infecciones bacterianas crónicas (por ej., la endocarditis, la nefritis por derivación y los abscesos), las micosis y las infecciones parasitarias están asociadas a la GNMP, en particular en el mundo en desarrollo. Las bacterias asociadas a la GNMP incluyen al estafilococo, Mycobacterium tuberculosis, el estreptococo, Propionibacterium acnes, Mycoplasma pneumoniae, Brucella, Coxiella burnetii, nocardia, y el meningococo.

Enfermedades autoinmunes
La GNMP se produce en un número de enfermedades autoinmunes, incluyendo al lupus eritematoso sistémico y, en ocasiones, el síndrome de Sjögren, la artritis reumatoidea y la enfermedad mixta del tejido conectivo.

Gammapatía monoclonal
Estudios recientes indican que la deposición glomerular de la inmunoglobulina monoclonal como resultado de gammapatía monoclonal (también llamada disproteinemia o discrasia de células plasmáticas), con o sin crioglobulinas, se asocia con la GNMP. La gammapatía monoclonal se caracteriza por la proliferación de un solo clon de inmunoglobulinas producidas por los linfocitos o las células plasmáticas, resultando en la circulación de inmunoglobulina monoclonal. En un solo centro de estudio, el 41% de los pacientes con GNMP sin proceso autoinmune o infección crónica tenía evidencia de gammapatía monoclonal, según lo evaluado por medio de la electroforesis sérica, la electroforesis de orina, o ambas.

Las biopsias de la médula ósea en estos pacientes revelaron una variedad de condiciones: gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) (la condición más común), linfoma de células B de bajo grado, linfoma linfoplasmacítico, leucemia linfocítica crónica y mieloma múltiple. Los autores sugieren que los pacientes con GNMP y gammapatía monoclonal  deben ser clasificados como "gammapatía monoclonal asociada a GNMP" en lugar de GMSI.

GNMP mediada por el complemento

La cascada del complemento desempeña un papel importante en la inmunidad innata. Los factores del complemento pueden inducir la respuesta inflamatoria potente que da como resultado la quimiotaxis de los fagocitos, con la opsonización y la lisis de las células, incluyendo los microorganismos.  La activación del complemento se produce a través de la vía clásica, la lectina o las vías alternativas, todas las cuales convergen para formar la C3 convertasa, que rompe C3 y lo convierte en  C3a y C3b. En presencia de los factores B y D, C3b, se asocia con la C3 convertasa, generando incluso más C3 convertasa que resulta en un bucle de amplificación potente. Así, la C3 convertasa es un punto nodal en la cascada del complemento. La asociación de C3b y C3 convertasa también resulta en la formación de C5 convertasa, que activa la vía del complejo del complemento terminal y la formación del complejo de ataque a la membrana (C5b-C9) sobre la superficie celular, lo que provoca la lisis. La vía alternativa tiene continuamente un nivel de actividad bajo en la circulación (fase fluida) debido a la hidrólisis espontánea del enlace tioéster de C3 (mecanismo"a ralentí") que genera C3b; luego C3b se une a las membranas celulares y extracelulares tales como la membrana basal glomerular (fase superficial), así como a las membranas de microorganismos patógenos. Para evitar el auto-daño se produce la activación de la vía alternativa en un modo secuencial fuertemente regulado. En diferentes niveles de la cascada operan múltiples proteínas inhibidoras y reguladoras del complemento, en particular en el nivel de la C3 y la C5 convertasa. Dicho plasma o los reguladores de la fase fluida incluyen los factores H e I y la proteína 1 relacionada con el factor H a través de las proteínas reguladoras 5 y reguladoras ligadas a las células y en la superficie, como el factor de aceleración de la decadencia del complemento (CD55), el receptor del complemento 1, CD59, la proteína cofactor de membrana (CD46), y el receptor del complemento de la superfamilia de inmunoglobulinas.

El factor H acelera la ruptura de la C3 convertasa y es un cofactor para el clivaje mediado por el factor I y la inactivación de C3b, controlando de este modo la vía alternativa en la fase fluida. Los reguladores de la fase fluida del complejo del complemento terminal  incluyen la vitronectina y la clusterina. Algunos de los reguladores de la fase líquida, incluyendo el factor H y los factores relacionados con la proteína H 1 también se adhieren a la superficie celular y a las membranas extracelulares, añadiendo un mecanismo de protección extra para evitar la formación de reguladores activos de los productos activos del complemento. Los reguladores de superficie controlan a la C3 convertasa a través de la inactivación del C3b depositado en la superficie celular y la membrana basal.

La desregulación de la vía alternativa puede producirse debido a las mutaciones de los factores del complemento o por autoanticuerpos contra las proteínas reguladoras del complemento o C3 convertasa. Por ejemplo, las mutaciones en las proteínas que regulan el ensamblaje y la actividad de la C3 convertasa y la degradación de C3b, tales como los factores H, I y B y la proeteína 5 relacionada con el factor H, da como resultado la desregulación de las vías alternativas. Las mutaciones heterocigotas del C3 causan la desregulación en la fase líquida de la vía alternativa, ya que el C3 mutante es resistente a la escisión por la C3 convertasa. Por otra parte, la generación a través del mecanismo “a ralentí” de una C3 convertasa anormal, que contiene la mutación C3, la hace resistente a la inactivación por el factor H. A continuación, la C3 convertasa anormal se unirá al C3 producido por el alelo C3 normal, dando como resultado mayores niveles de productos derivados de C3. Del mismo modo, los anticuerpos del de las proteínas reguladoras del complemento  (tales como los factores H y B) y la C3-convertasa en sí misma pueden provocar la hiperactividad de las vías alternativas. Los anticuerpos contra la C3 convertasa (llamada factor nefrítico C3) estabilizan la convertasa y prolongan su vida media previniendo su inactivación y degradación y produciendo la hiperactivación de la vía alternativa.

Ciertos polimorfismos genéticos en los factores H y B, la proteína cofactor de membrana y C3 también se asocian con la GNMP. Los polimorfismos en el gen que codifica el factor H, en particular las variantes del alelo Tyr402His, son los polimorfismos estudiados con más frecuencia. En comparación con Tyr402, His402 está excesivamente representado en los pacientes con GNMP y las anormalidades de la vía alternativa; los estudios funcionales muestran que His402 afecta la regulación de la C3 convertasa mediada por el factor H en la superficie celular.

Cualquiera sea el mecanismo, la desregulación de la vía alternativa da como resultado la formación de productos del complemento activados, incluyendo C3b y los factores del complemento terminal, que son liberados de manera indiscriminada a la superficie endotelial, incluyendo los glomérulos. La deposición de estos productos del complemento y residuos en el mesangio y la región subendotelial provoca la inflamación glomerular y conduce a la GNMP. Las inmunoglobulinas no están directamente implicadas, por lo que en los estudios de inmunofluorescencia, la GNMP mediada por el complemento es típicamente inmunoglobulina-negativa, pero complemento-positiva.

A pesar de los múltiples factores de riesgo genéticos, la GNMP secundaria a las anomalías del complemento a menudo se desarrolla relativamente tarde en la vida, lo que sugiere que son obligatorios los insultos adicionales o los factores ambientales. Por otra parte, la GNMP no se desarrolla en todos los miembros genéticamente similares de familias de alto riesgo, indicando de nuevo que se necesitan otros factores adicionales que inducen la enfermedad. Los autores especulan que cuando la GNMP no ocurre a pesar de la presencia de una mutación o de un alelo variante que confiere una predisposición a la enfermedad, puede haber mecanismos de control redundantes. Sin embargo, cuando se produce un insulto adicional como una infección o la activación del complemento, se puede saturar el mecanismo de regulación compensatorio,  provocando la deposición glomerular de factores del complemento. Esta situación puede explicar los episodios recurrentes de hematuria macroscópica asociada a las infecciones (hematuria sinfaringítica), observada en muchos pacientes con GNMP. Del mismo modo, un insulto adicional como la producción de proteínas monoclonales que actúan como autoanticuerpos contra las proteínas reguladoras del complemento en pacientes con GMSI podría provocar la desregulación de la vía alternativa y el desarrollo de MPGN.

Características anatomopatológicas

La deposición de inmunoglobulinas, complemento, o ambos en la región del mesangio y subendotelial de la pared capilar provoca una lesión aguda que a menudo es seguida por una fase inflamatoria (celular o proliferativa), con la afluencia de células inflamatorias. Posteriormente, se produce una fase de reparación, durante la cual la producción de matriz mesangial nueva provoca la expansión del mesangio, junto con la generación de membrana basal glomerular nueva, que se ve como una membrana basal duplicada (denominada “vías del tranvía” o contornos dobles).

Los hallazgos con inmunofluorescencia se utilizan para distinguir la GNMP mediada por complejos inmunes de la GNMP mediada por el complemento y puede apuntar a menudo a una causa específica. Por ejemplo, la GNMP asociada a la gammapatía monoclonal muestra inmunoglobulina monotípica con restricción de cadenas livianas kappa o lambda. La GNMP asociada con la infección por hepatitis C generalmente muestra IgM, IgG, C3, y cadenas livianas kappa y lambda. El patrón de GNMP asociada a enfermedades autoinmunes suele incluir inmunoglobulinas y múltiples proteínas del complemento—IgG, IgM, IgA, C1q, C3 y cadenas livianas kappa y lambda. La GNMP asociada a la disfunción de vía alternativa se caracteriza por la inmunotinción brillante de C3 en el mesangio y a lo largo de las paredes de los capilares. La ausencia de tinción de la inmunoglobulina marcada en el microscopio de inmunofluorescencia distingue a la GNMP por disfunción de la vía alternativa de la GNMP mediada por complejos inmunes.

 

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