Día Mundial de la Tuberculosis

De Roberto Koch a la biología molecular

El 24 de marzo se cumplen 130 años del momento clave en que Roberto Koch difundió su descubrimiento sobre la etiología de la tuberculosis (TB). Año a año, recordamos el célebre episodio en la Academia de Ciencias de Berlín, pero en este aniversario quisiéramos destacar los avances en la lucha contra esta antigua enfermedad tanto en los aspectos diagnósticos como terapéuticos y al mismo tiempo las amenazas que se ciernen sobre el control de la misma.

Los logros

El diagnóstico de la TB se ha fundamentado desde las épocas de Koch en la baciloscopía. La técnica más utilizada es la tinción con Ziehl Neelsen y la observación microscópica. Una baciloscopía implica la atenta lectura de 100 campos microscópicos y 20 minutos de tiempo, no hacerlo implica perder la posibilidad de encontrar positivas aquellas muestras que son paucibacilares. La microscopía de fluorescencia utilizando la tinción con auramina rodamina permitió una visualización más rápida del  preparado pero con el incoveniente del costo del microscopio y su lámpara. Recientemente se han introducido los microscopios con tecnología LED, que permiten la misma tarea pero con un costo inferior, que los hace accesibles a los programas de control. Su utilización disminuye el tiempo de observación, algo muy importante en estos tiempos en los que la relación costo-beneficio decide políticas de salud.

Ahora bien, con las técnicas microscópicas solamente podemos definir que se han visualizado bacilos ácido alcohol resistentes (BAAR). ¿Son realmente Mycobacterium tuberculosis? En general sí, pero existen con características idénticas las micobacterias ambientales, que provocan enfermedad pulmonar idéntica a la TB. Otra cuestión de mayor importancia es saber si los bacilos observados son sensibles o resistentes a los fármacos anti-TB. Las resistencias en TB son un fenómeno en expansión, que amenaza el control de la enfermedad y la microscopía no nos da respuestas directas en este sentido.

La respuesta al interrogante se ha obtenido desde hace 50 años con las pruebas de sensibilidad, de las cuales, la más ampliamente utilizada en nuestro entorno es el método de las proporciones de Canettí, Rist y Grosset (1963). Es el estándar de oro para comparar nuevos métodos, pero para el clínico tiene el inconveniente de la lentitud de desarrollo del bacilo en medios sólidos que genera una demora del orden de los 2-4 meses. La siembra directa permite acortar tiempos hasta obtener resultados en 30 días, pero no está generalizado su uso.

La introducción de métodos semiautomatizados y luego automatizados utilizando medios líquidos en los cuales el bacilo se desarrolla más rápidamente, ha permitido acortar los tiempos. Pero lo que podríamos considerar el gran descubrimiento de fines del siglo pasado ha sido el empleo de la tecnología de hibridación de sondas de ADN, que permiten identificar género, especie y sensibilidad a rifampicina e isoniacida en horas. Lógicamente requieren instalaciones y reactivos costosos, sumados al entrenamiento del personal profesional.

Hacia fines de 2010, la Organización Mundial de la Salud avaló el empleo de un nuevo método que asocia RT-PCR a un revelado por métodos moleculares y permite el diagnóstico sobre un esputo y en tan solo dos horas de M. tuberculosis y sensibilidad o resistencia a rifampicina. La tecnología es denominada comercialmente Xpert y en la versión tuberculosis, GeneXpert MTB/RIF. El surgimiento de esta tecnología es el fruto de una alianza público-privada entre la OMS, una fundación dedicada a investigar nuevos recursos diagnósticos y la empresa comercial que diseñó y fabrica la plataforma. En el mundo es una fuerte tendencia apoyada por organismos internacionales la consolidación de este tipo de alianzas.

Surge el interrogante acerca de si con este método solucionamos el problema del diagnóstico rápido de la TB y si es pansensible o presenta algún grado de resistencia. Un escollo importante es el valor del aparato y los reactivos (la versión más pequeña tiene un costo del orden de los USD 17.000), que probablemente vaya disminuyendo con el tiempo y en la medida que surjan nuevos fabricantes y una saludable competencia.

Otro tema es que, al presente, solo nos muestra si la TB de un paciente es provocada por una cepa sensible o resistente a rifampicina. Este antibiótico es la piedra angular del tratamiento de la TB, cuando existe resistencia a la misma, existe una importante posibilidad de que el paciente tenga una TB multirresistente (TBMR, resistencia como mínimo a isoniacida y rifampicina), por  lo que la idea es tratarlo como tal hasta tener un estudio ampliado de resistencia a fármacos de primera y segunda línea por métodos convencionales.

La TB se distribuye desigualmente en el mundo, predominando ampliamente en países con escasos recursos. El empleo de tecnologías modernas en todos los pacientes sospechosos de TB (sintomáticos respiratorios) es absolutamente oneroso. Pero existe la posibilidad de efectuar primero una baciloscopía y en aquellos casos que sean positivos, procesar la muestra en el GeneXpert. Este enfoque pragmático es especialmente útil y considerablemente menos costoso en países con alta prevalencia de TBMR.

Pasemos a las innovaciones terapéuticas en TB, una enfermedad huérfana por años del interés de las compañías farmacéuticas. En la actualidad está en una fase avanzada de la investigación (IIb) un nuevo fármaco, descubierto como potente droga anti-TB en 2007 y que es una diarilquinolina, el TMC-207. Ha sido publicado un estudio en Sudáfrica sobre su excelente desempeño agregado a los fármacos convencionales en TBMR (Diacon AH, NEJM 2009) y existen en desarrollo ensayos en números mayores de pacientes. Toda una promesa para la TBMR, no así la TB pansensible, dado que interactúa fuertemente con la rifampicina, lo que impide su uso concomitante.

Por otra parte, la incorporación de la quinolona de cuarta generación moxifloxacina al esquema convencional de tratamiento con cuatro drogas iniciales ha generado un protocolo de investigación denominado REMox-TB  sobre un esquema acortado de 4 meses. Más información sobre el estudio puede obtenerse en:
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00864383

Y aquí no terminan las novedades. La infección latente en TB es el paso previo a la enfermedad, afortunadamente 10% de los infectados recientes no inmunodeprimidos hacen ese camino. En inmunodeprimidos no tratados y niños menores de 5 años, la proporción de infectados que enferman está en el orden del 40%. Esta es la razón del  terrible impulso que dio el VIH/sida a la TB en aquellos escenarios en que ambas epidemias coexisten. El tratamiento de la infección latente por TB mediante la isoniacida  se ha convertido en una prioridad para la OMS en países devastados por el VIH/sida (Guidelines for intensified tuberculosis case-finding and isoniazid preventive therapy for people living with HIV in resource- constrained settings. Disponible en: http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241500708_eng.pdf ).