Vacuna H1N1 y hospitalización por influenza en niños

Al igual que con las pandemias de influenza anteriores, la pandemia de influenza H1N1 (pH1N1) de 2009-2010 mostró un perfil epidemiológico más joven en comparación con las cepas estacionales. Los niños experimentaron mayores tasas de ataque que los adultos; los menores de 10 años, especialmente los muy jóvenes, fueron más frecuentemente ingresados en los hospitales.

En la provincia de Quebec (población 7,8 millones), la segunda ola de la pandemia 2009 comenzó la semana del 4 de octubre (semana 40 para los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades [CDC]), alcanzó su punto máximo en la semana del 12 de noviembre (semana 45), y en esencia finalizó el 19 de diciembre (semana 50). La vacunación de los niños de 6 meses a 4 años de edad comenzó el 2 de noviembre (semana 44) junto con la de los pacientes de 6 meses a 64 años con enfermedades crónicas, y las familias de los niños menores de 6 meses o con inmunodeficiencias. Los niños de 5 a 19 años sin enfermedades crónicas fueron vacunados a partir del 12 de noviembre (semana 45); la vacunación procedió entonces a todas las personas de 65 años y mayores y al resto de la población. A finales de las semanas 44, 46, y 50 del CDC, la cobertura de vacunación en niños menores de 10 años aumentó del 27% al 60% y 77%, respectivamente.

En contraste con los Estados Unidos, donde la vacuna con adyuvante no estuvo disponible durante la pandemia, en Canadá se seleccionó una vacuna pH1N1 monovalente con adyuvante AS03 como principal formulación y constituyó aproximadamente el 95% de todas las dosis de vacuna pandémica administradas.  Arepanrix (GlaxoSmithKline, Sainte-Foy, Quebec, Canadá) es una vacuna inactivada, con viriones fraccionados, constituida con un antígeno inmunizante pH1N1 (como suspensión) y un adyuvante AS03 (como una emulsión de aceite en agua que comprende DL-α-tocoferol, escualeno y polisorbato 80). Ensayos pediátricos con la vacuna con adyuvante AS03 producida en Quebec (n=60) y en Dresden, Alemania (n=101), demostraron una importante respuesta de anticuerpos inducida por la vacuna  21 días después de una dosis única de inmunización (0,25 ml conteniendo 1,9 µg de hemaglutinina) y la mitad de la dosis de adyuvante de adultos, con tasas de seroprotección y seroconversión superiores al 90% entre los vacunados menores de 10 años.

En base a estos resultados de inmunogenicidad, y considerando también la tasa más alta de reacciones adversas después de la segunda dosis de vacuna, así como la disponibilidad limitada de una sola dosis para todos los grupos en la etapas iniciales de la campaña de vacunación, se recomendó una sola dosis de la vacuna pH1N1 pediátrica con adyuvante para los niños de 6 meses a 9 años en Quebec. Para evaluar esta recomendación, las autoridades provinciales ordenaron una investigación epidemiológica de la efectividad de una sola dosis de vacuna con adyuvante pH1N1 en la prevención de la hospitalización en niños.

Métodos
 
Participantes
Las hospitalizaciones (≥ 24 horas de duración) de los casos de  pH1N1 confirmados por laboratorio fueron una condición de declaración obligatoria durante la pandemia en Quebec. Todos los pacientes hospitalizados con sospecha de infección por pH1N1 fueron evaluados para influenza por reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa reversa (RCP-TR), y los resultados se registraron en el archivo provincial. En este estudio de caso-control, los residentes de Quebec de 6 meses a 9 años que fueron hospitalizados con infección por pH1N1 confirmada por laboratorio entre el 12 de noviembre (semana 45, 10 días después del inicio de la vacunación en los niños) y el 19 de diciembre (semana 50, final de la segunda ola en Quebec) se seleccionaron como casos. Las personas residentes en las 2 regiones del extremo norte fueron excluidas por consideraciones prácticas. Los casos identificados habían sido hospitalizados en 42 instalaciones (33% en 4 hospitales pediátricos). Los controles fueron seleccionados del registro de seguros de salud provincial, que incluye a todos los ciudadanos e inmigrantes residentes en Quebec. Los controles se parearon a su caso por fecha de nacimiento (±3 meses para los niños entre 6  y 23 meses y ±6 meses para los niños mayores) y por una de las 16 zonas administrativas de residencia. Para cada caso, se seleccionaron 15 posibles controles al azar del registro de seguros de salud. Los niños que tenían un laboratorio confirmando la infección por pH1N1 antes del comienzo de la campaña de vacunación, o antes de la fecha de vacunación de su caso pareado, fueron excluidos como potenciales controles.

Entrevistadores capacitados administraron un cuestionario telefónico estándar a los padres de los casos y controles, después de recibir su consentimiento verbal, entre el 25 de marzo y el 3 de junio de 2010. Se hicieron hasta 5 intentos para contactar a los posibles participantes del estudio, en diferentes momentos del día y de la semana, incluyendo fines de semana, y se alcanzaron hasta 3 controles pareados para cada caso. Los datos recolectados incluyeron  características demográficas, estado de vacunación de pH1N1 y de influenza estacional 2008-2009, cualquier enfermedad tipo influenza (ETI) médicamente asistida o no, y definida como fiebre y tos o dolor de garganta durante la primera y la segunda ola pandémica (para los casos definida como ETI antes del inicio de la infección pH1N1 por la cual fueron admitidos), presencia de condiciones médicas crónicas subyacentes definidas por el Comité Consultivo Nacional de Inmunización, y otras covariables. El tipo de vacuna pandémica y la fecha de la vacunación se validaron a través de la vinculación con el registro electrónico provincial de  vacunación pandémica. La ausencia de infección por pH1N1 confirmada en los controles se verificó mediante el registro provincial de todos los casos confirmados de pH1N1. Entre los 4680 posibles controles proporcionados por el seguro de salud, 31 (0,66%) tenían infección por pH1N1 confirmada por laboratorio.

Este estudio se realizó como una investigación por ley pública de emergencia de salud por lo que no se requirió aprobación por el comité de ética de investigación.

Estado de vacunación
Se definió el estado de vacunación para cada caso hospitalizado y sus correspondientes 3 controles pareados en relación a la fecha de inicio de la enfermedad del caso (fecha de referencia). Para el análisis principal, un niño se consideró inmunizado si la vacuna pH1N1 había sido aplicada 14 días o antes de la fecha de referencia; para el análisis secundario, el intervalo se estableció en 10 días. Los niños fueron clasificados como no vacunados si no habían recibido vacunación pH1N1 antes de la fecha de referencia. Se crearon las variables del indicador de categoría incluyendo a los niños que recibieron la vacuna de 0 a 13 días (0-9 días en el análisis secundario) antes de la fecha de referencia.

Análisis Estadístico
Los análisis se basaron en regresión logística condicional.  La efectividad de la vacuna (EV) se definió como 1 odds ratio para la hospitalización con enfermedad  por H1N1 confirmada por laboratorio entre los vacunados en comparación con los sujetos no vacunados. Se desarrolló un modelo conteniendo los factores que estaban asociados con el riesgo de hospitalización con una P ≤0.05 en una regresión logística univariada condicional y los potenciales factores de confusión que modificaron el punto estimado para la EV en al menos un 5%, excluyendo  variables en un proceso gradual. El análisis se llevó a cabo en todos los grupos de edad y  se estratificó para los niños de 6 a 23 meses, de 2 a 4 años, y de 5 a 9 años. Los análisis se realizaron con SAS 9.1 (SAS Institute, Inc, Cary, NC). Un valor de p < 0,05 fue considerado significativo.

Resultados

Participación
Entre el 12 de noviembre y el 19 de diciembre de 2009, se identificó un total de 284 casos de niños de 6 meses a 9 años de edad hospitalizados por pH1N1. Los números de teléfono estuvieron disponibles en 278 (99%) casos, pero 244 (88%) de ellos fueron contactados. De éstos, 23 fueron excluidos: 8 estaban viviendo en las 2 regiones más nórdicas; 4 eran menores de 6 meses al comienzo de la campaña de vacunación; 1 recibió 2 dosis de vacuna; 1 se negó a  participar; 1 no hablaba inglés ni francés; 4 fueron hospitalizados por otras razones con detección coincidente de pH1N1; y en 4 la aparición de los síntomas fue anterior a los 14 días previos a la hospitalización. La muestra final incluyó 221 casos hospitalizados.

Los números de teléfono estuvieron disponibles en un 78% (n =798) de los posibles controles, pero 34 números de teléfono eran incorrectos y 61 nunca respondieron. Entre los 704 (88%)  posibles controles contactados, 41 fueron excluidos: 26 (4%) se negaron a participar; 1 había sido hospitalizado por pH1N1; 1 tenía una infección confirmada por pH1N1 antes de la fecha de vacunación del caso pareado; 1 había recibido 2 dosis de la vacuna; 12 fueron excluidos debido a la exclusión del caso pareado. La muestra final incluyó 663 controles pareados por edad y región.

Características basales y covariables
Casi en el 60% de los casos, el inicio de los síntomas ocurrió antes de la semana 46 del CDC; es decir, menos de 2 semanas después del inicio de la campaña de vacunación (52% en la semana 45 del CDC).

Estado de vacunación pH1N1
Cuando no había referencia de la fecha de inicio de la enfermedad, el 62% de los casos y el 82% de los controles habían recibido la vacuna pandémica. De acuerdo con el calendario de prioridades, para ambos casos y controles, la vacunación fue recibida primero por los niños con condiciones subyacentes que por aquellos sin condiciones subyacentes y en los más jóvenes (entre 6-23 meses y 2-4 años) en lugar de los niños mayores (de entre 5-9 años). Recibieron la vacuna antes de la fecha de referencia el 59,3% de los casos y el 56% de los controles. La vacunación dentro de los 10 días de la fecha de referencia fue más frecuente para los casos que para los controles (51,1% y 34,4%), mientras que lo contrario fue visto para intervalos mayores o iguales a 10 días (8,1% y 21,6%) o mayores o iguales a 14 días (4,1% y 9,5%). Se observó un efecto protector de la vacunación a partir del día 9 de vacunación.
 
Estimación de la EV pH1N1
Debido a que el 60% de los casos se produjeron <2 semanas después del inicio de la campaña de vacunación dirigida a los niños, un gran número de los 221 pares fueron concordantes (casi exclusivamente porque los niños no estaban vacunados: entre los 175 pares concordantes,  99% no estaban vacunados, 1% estaban vacunados).  En el análisis condicional, sólo los conjuntos  de casos y controles discordantes en cuanto a la  exposición de interés (la vacunación) contribuyeron en los cómputos.  Para la vacunación de 14 días o más previa a la fecha de referencia,  46 de los 221 pares fueron discordantes; para un intervalo ≥ 10 días,  91 pares fueron discordantes.

La EV pH1N1 general sin ajustar en la prevención de la hospitalización cuando se administró al menos 14 días antes del inicio de la enfermedad fue del 77% (Intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 40% - 91%). Ajustando por condiciones médicas de base, por la recepción de la vacuna antigripal inactivada trivalente (VIT) estacional 2008-2009, y la presencia  de dos o más hermanos de 5 años y menores en la familia la EV aumentó al 85% (IC 95%: 61% - 94%). Las estimaciones puntuales  de EV de acuerdo con los estratos de edad  fueron similares, con una amplia superposición de los ICs.

La EV pH1N1 completamente ajustada para la prevención de la hospitalización cuando se administró por lo menos 10  días antes de la aparición de la enfermedad fue del 81%  (IC 95%: 60% - 91%).

En los diferentes análisis de sensibilidad (restringidos  a los niños que no reportaron ETI; a los niños sin enfermedad subyacente; excluyendo a los niños que  recibieron la vacuna dentro de los 14 [ó 10]  días del inicio de la enfermedad en el caso, o  considerándolos como no vacunados), la estimación de la EV general permaneció esencialmente siendo la  misma.

Se observó una asociación entre la recepción previa de la VIT  2008 -2009 y el riesgo de pH1N1. El odds ratio fue de 2,18 (IC 95%: 1,45 - 3,27) para el efecto sobre el riesgo de la VIT 2008 -2009 en la hospitalización por pH1N1 confirmada en el modelo ajustado plenamente. Cuando se restringió a los participantes que no recibieron vacuna pH1N1 y se ajustó por  la presencia de al menos 1 condición médica subyacente y la presencia de  2 o más hermanos de 5 años o menores en la familia, el OR fue de 3,88  (IC 95%: 1,57 - 9,60). Este patrón se  mantuvo cuando se restringió a niños  sin una enfermedad médica subyacente (72 casos/283 controles): odds ratio = 6,0 (IC 95%: 2,00 - 18,2).