Toxicidad aguda por Metotrexato

Caso Clínico: 

Se presenta un hombre de 37 años, con antecedente de psoriasis de 8 años de evolución, controlada pobremente con terapia tópica, se internó por sospecha de Síndrome de Stevens Johnson.  Se inteconsultó a dermatología para diagnóstico y manejo.  El paciente se quejaba de empeoramiento de su psoriasis en los meses que condujeron a su admisión.  El paciente refirió que 2 meses previos a la admisión se había autoadministrado una dosis desconocida de metotrexato que se la dió su hermana, una médica de Perú.  La dosis de metotrexato fue tolerada sin efectos adversos con mejoría leve en sus placas de psoriasis.  Siete días previos a la admisión, se autoadministró una segunda dosis de metotrexato enviada por su hermana de Perú.  Tres días posteriores a la segunda dosis de metotrexato, el paciente notó incremento del eritema de las placas de psoriasis, dolor de espalda, edema facial y erosiones orales.  Los síntomas empeoraban con odinofagia y disfagia y observó una nueva erupción pustular en pecho y cara.  El paciente negaba antecedentes de herpes simple, diarrea, disuria, hematuria, o el uso de otras terapias concomitantes, especialmente antibióticos o antiinflamatorios no esteroideos.

El exámen físico reveló distrés moderado y disconfort con edema difuso en cara, más pronunciado en áreas periorales y periorbitales.  Se observaban costras y fisuras de los labios y erosiones en paladar duro y blando, lengua y mucosa bucal.  Estaba presente el eritema palmar.
Se evidenciaba una erupción pustular difusa con costras en los pliegues nasolabiales, mejillas, pecho, espalda y cuello.  Se observaba una mezcla de lesiones de psoriasis en gotas y en placas que ocupaban el 15% de la superficie corporal incluyendo tronco, brazos, y extremidades inferiores (fig 1y 2). 

Figura 1.  Erosiones de lengua y labios con costras y fisuras.

Figura 2.  Pústulas en pecho sobre una base eritematosa.

No presentaba compromiso de conjuntivas ni genitales, ni se observaban ampollas ni vesículas.  El signo de Nikolsky era negativo.
El laboratorio basal reveló recuento de glóbulos blancos 5.1 CMM (4-10/CMM), granulocitos 76 % (40-73%), eosinófilos 2.8% (0-6%), hemoglobina 14.8 G/DL (13.5-17 G/DL) y plaquetas 157/CMM (150-400/CMM).  La química basal reveló una creatinina elevada de 2.7 mg/dl (0.7-1.70 mg/dl) y elevación sutil de los tests de función hepática con nivel de fosfatasa alcalina de 73 u/l (34-122 u/l), alaninoaminotranferasa de 262 u/l (9-51), y aspartato aminotranferasa de 136 u/l (13-40 u/l), el análisis de orina dentro de límites normales.
Con éstos hallazgos, el diagnóstico diferencial inicial incluyó reacción de hipersensibilidad a drogas, toxicidad por metotrexato, pustulosis exantemática aguda generalizada, psoriasis pustulosa.  La biopsia se realizó de una pústula del pecho.
La biopsia reveló un patrón de interfase con queratinocitos necróticos y una pústula intraepidérmica con neutrófilos y eosinófilos asociados (figs 3 y 4).

Figura 3.  Biopsia cutánea del cuello (H&E).  Abceso neutrofílico folículo-céntrico, dermatitis de interfase con acantosis epidérmica y exocitosis de linfocitos.  Queratinocitos disqueratóticos en las membranas superficiales y basal de la epidermis.  En la dermis infiltrado inflamatorio linfohistiocítico perivascular e intersticial con abundantes eosinófilos.

Figura 4.  Biopsia de piel de pecho (H&E).  Espongiosis eosinofílica con degeneración vacuolar basal y numerosis queratinocitos disqueratósicos.

Al día siguiente, el paciente presentaba cambio en la morfología de las lesiones preexistentes de psoriasis, que desarrollaron escaras violáceas necróticas.  El paciente requirió oxígeno por cánula nasal y las lesiones orales empeoraron (figs 5 y 6).

Figura 5                                                              Figura 6

Figura 5 y 6.  Necrosis y ulceración de placas de psoriasis en piernas bilateral.

El laboratorio de seguimiento reveló elevación de los tests de función hepática, elevación persistente de creatinina, y pancitopenia con glóbulos blancos 1.0/CMM (4-10/CMM), hemoglobina 12.6 G/DL (13.5-17.0 G/DL) y plaquetas 126/CMM (150-400/CMM).

Con el interrogatorio del paciente y familiares se reveló que el paciente había recibido antibióticos en las semanas previas a la internación, había recibido azitromicina y trimetropima/sulfametoxazol inmediatamente previo a la internación.  Además de metotrexato intravenoso.  Se habría inyectado más de 20 mg.
Con ésta nueva información y los hallazgos de mucositis, neutropenia, hepatitis aguda e insuficiencia renal aguda, se le diagnosticó al paciente toxicidad aguda por metotrexato dos días posteriores a la internación en el hospital.  Aunque el paciente había recibido metotrexate 9 días previos y el nivel sérico de metotrexato era menor de 0.05 MCMOL/L, se decidió tratarlo de manera agresiva.  Se inició inmediatamente leucovorina /ácido folínico) 150 mg intravenoso por 2 dosis y luego 50 mg cada 6 horas con fluidos intravenosos y alcalinización de las orina con bicarbonato de sodio.

El paciente continuó con pancitopenia, neutropenia febril, empeoramiento de la función renal y diarrea con hipotensión episódica por lo que recibió neupogen, plasma fresco congelado, y terapia con antibióticos de amplio espectro.  Se trasladó a terapia intensiva requirió intubación.  El paciente falleció a los 9 días posteriores a la admisión en el hospital, 15 días luego de la automedicación con metotrexato intravenoso.
El metotrexato, un antagonista del ácido fólico que inhibe la síntesis de ADN y ARN por unión a la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), es ampliamente usado en el tratamiento de las enfermedades proliferativas desde las neoplasias hasta la psoriasis.