Trasplante de pulmón en la fibrosis pulmonar idiopática

Introducción
A pesar de la extensa investigación, la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) sigue siendo una enfermedad incurable, con una sobrevida de sólo el 30% al 50%, a 5 años [1-4]. Las potenciales terapias médicas para la FPI están limitadas a los corticoesteroides y agentes citotóxicos [5] y aproximadamente el 70% al 90% de los pacientes, experimenta fracaso del manejo medico [3,6]. Debido a que las terapias médicas son raramente efectivas y que el progreso de la enfermedad es inevitable, el trasplante de pulmón (TP) sigue siendo la única opción viable de tratamiento [1].

La FPI fue la indicación para el primer TP exitoso con sobrevivientes a largo plazo [7,8], realizado en la Universidad de Toronto, en 1983. Desde entonces, la FPI ha surgido como la indicación prominente de TP en pacientes con enfermedad pulmonar en estadio final (EPEF). En mayo de 2005, la United Network for Organ Sharing (UNOS) implementó el Lung Allocation Score (LAS) [9]. En el año 2000, la FPI fue la indicación para el TP en el 15% de los pacientes, llegando al 37% de los pacientes en el año 2009, reemplazando a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) como la indicación más común. Dado que la FPI es ahora la indicación más común para el TP y debido a que el TP tiene tasas de sobrevida a 1 y 5 años peores que cualquier otro trasplante de órganos sólidos (Tabla 1), es preocupación de los profesionales de la atención de la salud, mantener un conocimiento activo de la enfermedad, su historia natural, selección de receptores de TP, resultados de las listas de espera, operaciones realizadas y resultados después del TP, para optimizar completamente el uso de ese recurso escaso.

• TABLA 1: Sobrevida de pacientes (sin ajustar) según el tipo de trasplante

Para evaluar el estado del TP en los pacientes con FPI, los autores de este trabajo efectuaron una búsqueda en Medline de los artículos publicados en lengua inglesa, relacionados con el TP y la FPI. Después de evaluar las referencias citadas en esos artículos, también entrecruzaron las referencias existentes en las revisiones bibliográficas del TP, para completarlo.

Criterios de selección de los pacientes
Los pacientes con FPI deberían ser sometidos a TP, cuando la expectativa de vida post-trasplante excede su actual expectativa de vida sin el mismo. El trasplante en los pacientes incluye las siguientes contraindicaciones [13]:
- Neoplasia maligna en los pasados 2 años (excluyendo cánceres cutáneos de células escamosas y cánceres de células basales).

- Infección extrapulmonar activa (por ej., virus de inmunodeficiencia humana o virus de hepatitis B o C).

- Falla sistémica de órganos mayores en otro órgano (por ej., corazón, hígado o riñón). Para los pacientes con enfermedad coronaria no factible de revascularización, o disfunción ventricular severa, el trasplante combinado corazón-pulmón puede ser una opción.

- Tórax anatómicamente prohibitivo o deformidad vertebral.

- Condiciones psiquiátricas intratables.

- Ausencia de una red social de soporte.

- Problemas documentados para la adhesión a regímenes medicamentosos o inhabilidad para tomar la medicación o concurrir a las citas programadas.

- Abuso activo de sustancias en los pasados 6 meses.

Las contraindicaciones relativas son:
- Receptor mayor de 65 años.

- Condición clínica inestable (por ej., shock o dependencia del respirador).

- Estado funcional limitado con pobre potencial de rehabilitación

- Índice de masa corporal (calculado como peso en kilogramos dividido por la altura en metros cuadrados) mayor de 30.

Cada una de esas contraindicaciones relativas ha sido violada con éxito en algunas cohortes de pacientes. Como resultado de ello, es fundamental la selección cuidadosa de los pacientes en ese grupo.

Diferentes pruebas clínicas han sido usadas para priorizar apropiadamente las listas para trasplantes. Dado que la FPI es un subtipo de neumonía intersticial idiopática, una clase más amplia de enfermedad pulmonar con variables y mejores tasas de sobrevida, los resultados de biopsia son útiles para determinar el diagnóstico exacto [13,14]. Los pacientes cuyos hallazgos histológicos muestran cambios usuales, tipo neumonía intersticial, tienen una sobrevida peor que aquellos con cambios tipo neumonía intersticial fibrótica no específica [14].

Tradicionalmente, muchos médicos han usado las pruebas de función pulmonar para determinar la oportunidad del enlistado para el TP. Un estudio retrospectivo grande [15] ha encontrado que una capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono menor de 39%, tiene una sensibilidad y especificidad óptimas para la mortalidad temprana. Se presume que los pacientes con una predicción de capacidad vital forzada de menos del 60%, también tienen una tasa de mortalidad más alta [13], sugiriendo que los pacientes con volúmenes pulmonares preservados tienen resultados similares y, por lo tanto, no deberían ser excluidos de una derivación temprana para trasplante. Aunque otros autores han mostrado que una declinación en la capacidad vital forzada de más del 10%, en 6 meses, es predictiva de mortalidad aumentada, la demora de tiempo de ese tipo de prueba, puede tener consecuencias fatales para aquellos cuya función pulmonar declina. Similarmente, aunque el fracaso de un curso de corticoesteroides de 6 meses es otro indicador tradicional para la derivación para TP, datos limitados apoyan el beneficio de esa estrategia; por lo tanto, la espera para una respuesta causa retrasos inapropiados en la derivación [13]. Finalmente, la desaturación en la oximetría de pulso de 88% o menos, en una prueba de caminata de 6 minutos (6MWT), predice una mortalidad temprana [16].

Los estudios radiológicos pueden ser también de utilidad, para estratificar a los pacientes de acuerdo con el riesgo. La tomografía computada de alta resolución, ha demostrado que un grado más alto de fibrosis predice una mortalidad mayor [15,17,18].

En consecuencia, dada la dificultad para predecir que pacientes con FPI tienen la mortalidad más alta, las guías actuales recomiendan la derivación temprana de todos los pacientes con evidencia histológica o radiológica de la enfermedad. Las normas de consenso [13] sugieren que esos pacientes deberían ser enlistados de la siguiente manera:

- Evidencia histológica o radiológica de neumonía intersticial usual y 1 o más de los siguientes: predicción de capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono de menos de 39%; descenso en la capacidad vital forzada de un 10%, durante un período de 6 meses; descenso en la oximetría de pulso a menos de 88% durante un 6MWT; y puntaje de fibrosis pulmonar mayor de 2 en la tomografía computada.

- Evidencia histológica de neumonía intersticial no específica y 1 o más de los siguientes: predicción de capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono de menos de 35%; descenso en la capacidad vital forzada de un 15%, durante un período de 6 meses

No existen ensayos randomizados que validen esas recomendaciones. En consecuencia, es importante el juicio clínico cuidadoso de profesionales de la salud experimentados, para la atención de esta compleja población de pacientes.

La lista de espera
Desafortunadamente, aún si un paciente con FPI es colocado en la lista de espera para TP, sigue teniendo un riesgo significativo. Históricamente, los pacientes con FPI tienen las tasas de mortalidad más altas dentro de la lista de espera, entre los enfermos con indicaciones habituales para el TP [19,20]. Antes del LAS, los pacientes con FPI tenían una mortalidad, mientas estaban en la lista de espera, del 28% al 47% [4,6], comparado con, aproximadamente, el 15% de los pacientes con otros diagnósticos [5]. Además, otro 10% de los pacientes con FPI eran removidos de la lista, porque no eran más considerados como candidatos adecuados para el TP [6]. Afortunadamente, con la adopción del LAS, la mortalidad de la FPI, en la lista de espera, declinó significativamente hasta un 11% [2]. Aunque este cambio representa una mejora significativa, esa mortalidad es aún más alta que para otras enfermedades. Además, se ha demostrado que la calidad de vida preoperatoria es mucho más baja que la de los pacientes con otras causas de EPEF y su función pulmonar también se deteriora más rápido [21,22].

Dada la significativa morbilidad y mortalidad asociadas con la lista de espera, los médicos han investigado varias medidas para optimizar adicionalmente el proceso de TP. La cantidad de oxígeno que el paciente requiere en reposo y sus resultados en la prueba de oximetría de 15 pasos y en la 6MWT, son predictivas de la mortalidad [5,23]. El LAS incorpora algunos de esos factores, mediante la inclusión de resultados del 6MWT, aunque una distancia de corte mucho mayor puede ser óptima [24]. Aunque el LAS ha ayudado a mejorar los resultados de la lista de espera para los pacientes con FPI, probablemente es posible un refinamiento adicional.

Consideraciones preoperatorias
Aunque los resultados del TP han mejorado, los pacientes con FPI tienden a estar más enfermos que los pacientes con otras causas de EPEF sometidos a TP. Aunque no fue diseñado específicamente para predecir mortalidad, el LAS se correlaciona fuertemente con la sobrevida a 90 días y 1 año en los pacientes con FPI. Específicamente, un aumento de 1 punto en el LAS se correlaciona con un aumento del 2% en la mortalidad a 1 año [15].

Otros factores predictivos de mortalidad post-trasplante incluyen la hipertensión pulmonar [25], índice de masa corporal [25], ventilación mecánica [9,25], antecedentes de enfermedad coronaria al momento del enlistado [9] y PCO2 al momento del trasplante [9]. Los pacientes con FPI tienen un porcentaje más alto de hipertensión pulmonar, que los pacientes con otras causas de EPEF [4], y la presión arterial pulmonar elevada es un factor independiente de riesgo de muerte [26,27]. Los pacientes con FPI, tienden también a tener sobrepeso. Un índice de masa corporal extremadamente alto o bajo en el TP, es también un factor de riesgo independiente para la mortalidad [28]. Los pacientes que requieren ventilación preoperatoria tienen un riesgo más alto de muerte a 1 y 5 años después del trasplante; sin embargo, una selección cuidadosa de los pacientes lleva a resultados satisfactorios, especialmente porque los pacientes con FPI que reciben ventilación mecánica, tienen una mortalidad en la unidad de cuidados intensivos de casi el 100% [4,29]. La cirugía torácica previa no aumenta la mortalidad a corto y largo plazo; no obstante, predice una pérdida intraoperatoria aumentada de sangre y estadías más prolongadas en la unidad de cuidados intensivos [4].

Tipos de procedimientos
Una controversia en desarrollo en el TP para los pacientes con FPI, es la elección entre un TP simple (TPS) o uno bilateral (TPB) [30]. Esa controversia es complicada porque, para evaluar la mejor decisión, se debe considerar no sólo los resultados para los pacientes individuales, sino el impacto de esa decisión sobre la disponibilidad de un recurso ya escaso.

Históricamente, el TPS fue realizado casi exclusivamente para todas las indicaciones. Los cirujanos asumieron que una operación más limitada, con menos manipulación cardíaca y tiempos más cortos de isquemia, resultaría en mejores resultados en esos pacientes, ya de por sí frágiles [11]. No obstante, teóricamente, el TPB podría brindarle al receptor, una mejor compliance (por ej., un cambio mejor en el volumen pulmonar por unidad de presión), mejoras más grandes en los volúmenes pulmonares y la evitación completa de manifestaciones patológicas del pulmón nativo, después del procedimiento. En cualquier caso, el número de TPB realizado, ha aumentado paulatinamente desde la introducción del TP; en la actualidad, casi el 50% de los TP por FPI son bilaterales, siendo el 69% de los TP realizados para todas las indicaciones [10]. Una complicación adicional para este debate, es la falta de ensayos controlados y randomizados. Esos datos no existen en la actualidad y probablemente nunca existirán, porque tal estudio podría requerir una muestra prohibitivamente grande [31].

No obstante, varios grupos han examinado retrospectivamente sus propios datos institucionales y los de la UNOS, para determinar que procedimiento sería preferible. Meyers y col. [6], reportaron su experiencia institucional desde 1988 hasta 1998, con 45 pacientes con FPI. No hubo diferencia en la sobrevida a 1 y 5 años, o en la duración de la estadía hospitalaria, o en la unidad de cuidados intensivos. Subsecuentemente, Charman y col. [32], también revisaron su propia experiencia institucional, con 60 pacientes con FPI. Tampoco encontraron una diferencia estadísticamente significativa en la sobrevida global, aunque hubo una tendencia hacia una mortalidad temprana aumentada en el grupo de TPB.

Meyer y col. [8], revisaron la base de datos UNOS desde 1994 hasta 2000, con 821 pacientes que fueron sometidos a TP por FPI; 636 recibieron un TPS y 185 un TPB. Aunque el análisis univariado demostró una mejora en la sobrevida a corto y largo plazo, en los pacientes menores de 60 años sometidos a TPS, ese hallazgo no persistió después del ajuste de riesgo en el análisis multivariado. Nwakanma y col. [33], también revisaron la base de datos UNOS, en esa ocasión, buscando pacientes mayores de 60 años, desde 1998 hasta 2004. En su serie de 429 pacientes con FPI, 349 fueron sometidos a TPS y 80 a TPB. Aunque hubo una tendencia hacia una mejor sobrevida a largo plazo (5 años), en pacientes sometidos a TPB, no se encontró una diferencia estadísticamente significativa. Thabut y col. [31], también revisaron la base de datos UNOS, analizando todos los 3.327 pacientes con FPI, que fueron sometidos a TP, desde 1987 hasta 2009. Aunque ellos tampoco hallaron diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad, observaron una tendencia hacia un beneficio en la sobrevida temprana con el TPS, pero un beneficio en la sobrevida a largo plazo con el TPB. También observaron que los pacientes que fueron sometidos a TPB, tenían tasas más altas de disfunción primaria del injerto, que aquellos sometidos a TPS. La idea de que el TPB puede tener mejores resultados a largo plazo, pero peores a corto plazo, ha sido observada en varios otros estudios. Esos estudios encontraron que el TPS se asoció con una tasa ligeramente más alta de riesgo tardío de muerte [27], mientras que el TPB fue un predictor independiente de la mortalidad a 90 días [26]. La revisión de los registros también confirma esa tendencia [10].

Weiss y col. [11], analizaron los datos de la UNOS, desde 2005 hasta 2007, evaluando los resultados del trasplante, después de la implementación del LAS, en pacientes con FPI. De 1.256 pacientes con FPI, 655 fueron sometidos a TPS y 601 a TPB. Cuando los pacientes fueron estratificados en cuartilos de acuerdo con el LAS, el TPB se asoció con una disminución del 14,4% en la mortalidad a 1 año en el cuartilo del LAS más alto. Aunque esos datos sugieren que ciertos pacientes con riesgo alto se benefician con el TPB, aparte del LAS, la definición exacta de riesgo alto sigue siendo elusiva. Aunque hay una tendencia a realizar más TPB en pacientes con hipertensión pulmonar, no se han observado beneficios definitivos [8].

Finalmente, Neurohr y col. [34], analizaron la experiencia de su institución y hallaron que las tasas de sobrevida a 1 y 5 años, fueron mejores en los pacientes que fueron sometidos a TPB más que a TPS. Además, esos pacientes tuvieron una tasa más baja de síndrome de bronquiolitis obliterante (SBO) y mejor 6MWT y volumen espiratorio forzado en el primer segundo de la espiración. Otros datos [35], sugieren que el curso del SBO en los pacientes que fueron sometidos a TPB es más leve y menos progresivo que en los pacientes con TPS.

Aunque la cuestión sobre el procedimiento óptimo sigue sin ser contestada, existe una tendencia en aumento en la comunidad de trasplante, de efectuar el TPB en lugar del TPS, para la FPI. Los datos, si bien no concluyentes y conflictivos, parecen sugerir que, aunque el TPB puede aumentar la mortalidad temprana, promueve la sobrevida a largo plazo. Es posible que la mortalidad temprana causada por el TPB haya mejorado por los progresos en la técnica quirúrgica y cuidados críticos, lo que puede explicar porqué los datos más recientes demuestran beneficios con el TPB. Un estudio reciente [36], sugiere que los pacientes puestos en la lista de espera sólo para TPB tienen esperas más prolongadas y mortalidad en la lista más alta, contrarrestando posiblemente cualquier mejora en los beneficios a largo plazo.