El rotavirus es la causa más común de gastroenteritis aguda (GEA) grave en niños de todo el mundo. Antes de la introducción de la vacuna contra el rotavirus en Estados Unidos, casi todos los niños se infectaban por el rotavirus en los primeros 5 años de vida, dando lugar a unas 55000 a 70000 hospitalizaciones, 205000 a 272000 visitas al servicio de urgencias (SU), y  410000 visitas al médico con un costo de 1 billón de dólares en gastos médicos y sociales cada año.  Desde febrero de 2006, una vacuna pentavalente recombinante humana-bovina de 3 dosis contra el rotavirus (RV5) (RotaTeq, Merck & Co Inc, Whitehouse Station, NJ) ha sido recomendada para uso rutinario en niños en los EE.UU. 

En el ensayo sobre eficacia que llevó a su licencia,  se encontró que RV5  tenía una eficacia del 74% contra la GEA por rotavirus G1-G4 de cualquier grado de gravedad y una eficacia del 98% contra la GEA  grave por rotavirus G1-G4 durante la primera temporada completa de rotavirus.  Además, RV5 redujo las visitas a consultorios y hospitales por GEA por rotavirus G1-G4 en un 86% y tuvo una eficacia del 94,5% en la disminución de las hospitalizaciones o visitas a SU atribuibles a  infección por cepas de rotavirus G1-G4. 

A pesar de la alta eficacia demostrada de la RV5 contra la GEA por rotavirus en los ensayos clínicos, hay una continua necesidad de evaluar la efectividad de RV5 administrada como parte de la atención clínica de rutina. Varios factores, incluyendo la entrega y almacenamiento de vacunas, la edad en la que la reciben, el intervalo entre las dosis, los genotipos de rotavirus naturales circulantes, y la inclusión de niños que puedan responder de manera diferente a la vacuna, podría reducir la efectividad de la vacuna (EV) RV5 cuando se administra en la población.

Desde enero de 2006, los Centros para el Control y  Prevención de Enfermedades (CDC) han financiado la Red de  Vigilancia de Nuevas Vacunas (RVNV) para llevar a cabo la vigilancia activa, con base poblacional, para GEA en 3 condados de EE.UU.  Dentro de este marco de vigilancia, los autores examinaron la efectividad de RV5 en la disminución de las hospitalizaciones y visitas a urgencias durante  las primeras 3 temporadas de rotavirus  luego de la implementación de la vacuna.

Métodos

Diseño general del estudio
La vigilancia activa de GEA e infecciones respiratorias agudas (IRAs), prospectiva y basada en la población de pacientes hospitalizados y  de los servicios de uregncias proporcionó sujetos para un estudio de casos y controles pareado para medir la efectividad de RV5.

Métodos de vigilancia

Vigilancia de GEA
 La RVNV realizó una vigilancia activa, prospectiva y de base poblacional de las hospitalizaciones y visitas a SU para realizar tratamiento por GEA en niños menores de 4 años durante tres temporadas de rotavirus: del 1 de diciembre de 2006 al  30 de junio de 2007 (2007); del 1 de diciembre de 2007 al 30 de junio de 2008 (2008); y del 1 de diciembre de 2008 al 30 de junio de 2009 (2009). Los centros de vigilancia incluyeron el Centro Médico de la  Universidad de Rochester, el Centro Médico Infantil de Cincinnati y al Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt. Cada centro de vigilancia atendió a  más del 95% de los niños hospitalizados en sus respectivos condados. Estos sitios de vigilancia serán mencionados en lo sucesivo como Rochester, Cincinnati, y Nashville. Las aprobaciones de la junta de revisión institucional  se obtuvieron de los CDC y de cada sitio de estudio.

Los detalles de la vigilancia de GEA por la RVNV han sido previamente descriptos. En resumen, los niños fueron enrolados si tenían de 15 días a 47 meses, tenían GEA  de 10 días o menos de duración, eran residentes del condado, y tenían consentimiento informado prestado por un padre o tutor. Los niños no eran elegibles si tenían diarrea atribuida a causas no infecciosas, tenían alguna inmunodeficiencia conocida, habían sido previamente inscriptos por el mismo episodio de GEA, si fueron derivados desde otro hospital, o no hablaban inglés. Los niños inscriptos en el SU que fueron posteriormente admitidos se clasificaron como hospitalizados. La vigilancia de los niños hospitalizados se realizó 5 días a la semana. En el SU, se llevó a cabo un muestreo sistemático de 2 a 4 días a la semana con una duración de 10 a 12 horas para garantizar toma de muestras en diferentes días de la semana. Se recolectó información demográfica (edad, sexo, tipo de seguro de salud) y clínica (episodios de vómitos y diarrea). Se obtuvieron muestras de volumen de las heces dentro de los 14 días de la consulta del niño con síntomas de GEA (95% fueron recogidas dentro de los 7 días).  Se utilizó catorce días porque era la misma duración aceptada para la recolección de muestras en el estudio de eficacia de RV5. Las muestras fueron testeadas en cada sitio mediante el uso de Rotaclone, un enzimoinmunoensayo comercial (Meridian Bioscience, Inc., Cincinnati, OH). Las muestras positivas para Rotavirus  fueron enviadas a los CDC para determinar el genotipo por reacción en cadena de la polimerasa reversa (PCR) y lsecuenciación de nucleótidos.

Vigilancia de IRA
Durante el mismo período de tiempo, la RVNV realizó una vigilancia activa y basada en  población de IRA.  Los niños elegibles para la inscripción fueron menores de 5 años, con síntomas de IRA, y que eran residentes de los mismos condados del estudio. Los niños fueron excluidos si tenían fiebre y neutropenia asociada a quimioterapia, habían sido hospitalizados en los últimos cuatro días, habían sido trasladados desde otro hospital de vigilancia, si nunca fueron dados de alta del hospital, o habían tenido síntomas por más de 14 días.

Verificación de la vacunación
Los padres proporcionaron los nombres de todos los profesionales de la salud que vacunaron a sus hijos y se solicitó  la documentación del registro de todas las vacunas. Cuando los registros del proveedor no estaban disponibles, se obtuvo información a partir de los registros estatales. Se extrajeron las fechas y los tipos de vacuna contra el rotavirus.

Métodos de evaluación de eficacia de la vacuna (EV) del Rotavirus

Diseño del estudio de EV
Se utilizó un diseño de casos y controles pareados para evaluar la efectividad de RV5 en la prevención de hospitalizaciones y visitas a SU asociadas a rotavirus. La exposición a la vacuna entre los casos se comparó con la exposición a la vacuna entre los controles. Los casos se definieron como los niños que  nacieron a partir del 1 de abril de 2006 (elegibles para la recepción de la vacuna), que se inscribieron en la vigilancia de la RVNV, y tuvieron GEA por rotavirus confirmado por laboratorio. Se seleccionaron dos grupos control del programa de vigilancia de la RVNV y también se incluyeron los niños nacidos a partir del 1 de abril de 2006. El primer grupo control incluyó a los niños que fueron hospitalizados o atendidos en el SU con GEA y que tenían muestras negativas para rotavirus.

El segundo grupo control incluyó a los niños hospitalizados o vistos en el SU por IRA. Los niños inscritos en la vigilancia tanto de  IRA como de GEA se excluyeron como controles IRA.  Los casos fueron pareados a un número variable de controles (1-5 por caso) de acuerdo con la fecha de nacimiento (±30 días) y la fecha de inicio de los síntomas (±30días). Los casos y controles tenían que tener por lo menos 52 días de vida para ser incluidos en el estudio y fueron excluidos si faltaba información sobre todas las vacunas (4 casos y 26 GEA, y 66 controles IRA). Los niños que habían recibido la vacuna monovalente contra el rotavirus (RV1) sola (Rotarix, GlaxoSmith-Kline Biologicals, Rixensart, Bélgica) (un caso, 6 GEA, y 21 controles IRA) o en combinación con RV5 (0 casos, 2 GEA, y 6 controles IRA) fueron excluidos. En Cincinnati, el 0,7% de los niños enrolados con GEA y el 9,6%  de los enrolados en la vigilancia de IRA fueron excluidos debido a  desviaciones del protocolo.

Métodos estadísticos de EV
La EV se calculó para 1, 2, ó 3 dosis de RV5 contra las hospitalizaciones asociadas al rotavirus y las visitas a los SU causadas por cualquier genotipo de rotavirus. Se utilizó la siguiente fórmula: EV= (1- Odds ratio) x 100, donde el odds ratio es una comparación de las tasas de vacunación entre los casos y controles. Se realizaron subanálisis para evaluar la EV durante el primer y segundo año de vida, según las hospitalizaciones o  visitas al SU por separado, y de acuerdo a genotipos individuales y combinados.

Se definió cada dosis de RV5 cómo válida si se habían aplicado 14 días antes  o más de la aparición de los síntomas en los casos y 14 días antes o más de la fecha de  inscripción en los controles; se utilizó 14 días o más para proporcionar suficiente tiempo para una respuesta inmune.  El odds ratio y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) se calcularon mediante el uso de regresión logística. Las posibles covariables incluyeron: tipo de seguro (privado versus pública o sin seguro); lugar del estudio (Rochester, Cincinnati o Nashville), y lugar conde fue atendido (hospitalización versus SU).  Las covariables con un valor de P > 0,20 en el análisis bivariado fueron excluidas.

Las covariables con un valor de P ≤ 0.20 se introdujeron en una modelo multivariado, y fueron sujetas a una eliminación retrógrada. En el análisis de los controles con GEA negativos para rotavirus, el valor de P para el tipo de seguro fue ≤ 0,20 en el análisis bivariado, sin embargo, fue eliminado durante la eliminación retrógrada del análisis. En el grupo control de IRA, fueron significativos en el análisis bivariado el tipo de seguro, la región geográfica, y el lugar de la atención. Después de la eliminación retrógrada, la región geográfica fue removida y el tipo de seguro y el lugar de atención se mantuvieron como covariables.  Todas las pruebas fueron a dos caras con un nivel de significación de 0,05.

Resultados

Vigilancia de GEA
Durante las 3 temporadas, 1660 niños reunieron los requisitos para la inscripción en la vigilancia de GEA. Luego de la aplicación de los criterios de inclusión de edad ≥ 52 días y exclusión de los niños que habían recibido RV1, quedaron 1.174 (70,7%). De éstos, 833 (71,0%) presentaron una muestra de heces para analizar. Las razones para no incluirse fueron: no aceptación  (9,6%), padres con idioma distinto al inglés (5,5%), padres no disponibles (2%), y otros motivos (1,8%).

Casos positivos de rotavirus
En total, hubo 184 casos de GEA por rotavirus con una edad media de 13 meses. De estos niños, 51% eran varones, 43% eran de raza blanca; 41% fueron hospitalizados, y  59% fueron atendidos en el SU. La distribución de los casos varió de acuerdo con el año, con un 31% en el año 2007, el 10% en 2008, y el 59% en 2009.  Dentro del período de estudio, el 34% de los casos fueron de Rochester, el 44% de Cincinnati, y el 22% de Nashville. En general,  el 18% de los casos había recibido al menos una dosis de RV5. La cobertura de la vacuna (con al menos 1 dosis de vacuna) se incrementó durante el período de estudio del 11% en 2007 al 22% en 2009.

De los 57 casos de rotavirus de 2007, el 35% fueron P [8] G1, el 32% fueron P [8] G12 (todos de Rochester), y el 14% P [4] G2. En 2008, Rochester no tuvo casos de rotavirus, y los 18 casos de los otros dos sitios fueron todos P [8] G1. En 2009, el 45% fueron P [8] G3, el 25% fueron P [8] G9, y el 15% fueron P [4] G2. En general, el 99% de los rotavirus aislados compartían genotipos que se incluyen en la vacuna RV5 (G1-G4 y P [8]), y el 68% fueron G1-G4.

Controles de GEA rotavirus negativo
De los 613 niños controles de GEA rotavirus negativo, 329 fueron pareados a 159 casos. De estos 159 casos, el 50% tenía un control, el 21% tenía dos controles, y el 28% tenía 3 o más controles. Los factores demográficos, el sitio del estudio y el lugar de atención no difirieron significativamente entre casos positivos para rotavirus y los controles GEA rotavirus negativos, pero la cobertura de vacunación fue significativamente diferente (P<0,0001). El 54% de los  controles GEA recibieron al menos una dosis documentada  de RV5, y la cobertura se incrementó del 28% en 2007 al 62% en 2008 y 2009.

Vigilancia de IRA
Durante las 3 temporadas, 4.264 niños fueron elegibles y 2.867 (67%) se inscribieron en la vigilancia de IRA. Las razones para no inscribirse incluyeron la negativa a hacerlo (11,8%), idioma de los padres diferente al inglés (4,2%), ausencia de los padres (3,8%), y otros motivos (3,3%).

Controles de IRA
De 2014 controles de IRA disponibles, 675 pudieron ser pareados a 183 casos. De estos 183 casos, 21% tenían un control, 8% tenían dos controles, y 70% tenía tres o más controles. Los casos y  los controles IRA fueron significativamente diferentes con respecto a la edad (P=0,0004), tipo de seguro (P<0,0001), lugar de atención (P=0,01), sitio del estudio (P=0,01), y cobertura de vacunación (P< 0,0001). En general, el 54% de los controles IRA tenía por lo menos una dosis documentada de RV5 y la cobertura de vacunación aumentó durante el período de estudio; 30% en 2007, 52% en 2008, y 65% en 2009.

Análisis de EV
Estimaciones de EV fueron provistas para cualquier genotipo en cada grupo control, de acuerdo al número de dosis de vacuna, el lugar de atención (hospitalización o visita al SU), y año de vida  y de acuerdo a los genotipos individuales y combinados de rotavirus.

EV según lugar de atención
Utilizando cualquier control GEA negativo para rotavirus, la EV contra cualquier genotipo que causa la hospitalización o las visitas al SU para 1, 2 y 3 dosis de la vacuna fue del 74% (IC: 37% -90%), el 88% (IC: 66% -96%) y el 87% (IC: 71% -94%), respectivamente. Utilizando controles de IRA,  la EV estimada fue similar para 1, 2 y 3 dosis: el 73% (IC: 43% -88%), el 88% (IC: 68% -95%), y el 85% (IC: 72% -91%), respectivamente.

La EV contra las hospitalizaciones por rotavirus solo utilizando controles de GEA fue del 89% (IC: 16% -99%), 89% (IC: -93% a 99%) y 95% (IC: 48% -99%)  para 1, 2, y 3 dosis, respectivamente. Utilizando controles de IRA, el tamaño de la muestra fue insuficiente para determinar la EV para 2 dosis, pero la EV fue del 94% (IC: 55% -99%) para 1 dosis y 82% (IC: 50% -93%) para 3 dosis.  La EV contra las visitas al SU sólo con controles de GEA fue de 75% (IC: -64% a 96%),  82% (IC: 31% -95%), y 74% (IC: 16% -92%) para 1, 2 y 3 dosis, respectivamente. Utilizando  controles de IRA, la EV contra las visitas al SU para 1, 2 y 3 dosis de vacuna fue del 45% (IC: -80% a 83%), 81% (IC: 45% -93%) y 88% (IC: 64% -96%), respectivamente.

EV según la edad
Utilizando el grupo de control de GEA, la EV con 3 dosis de la vacuna durante el primer año de lvida fue del 86% (IC: 31% -97%), y durante el segundo año de vida fue del 90% (IC: 65% -97%). Del mismo modo, la EV con 3 dosis utilizando los controles IRA durante el primer año de vida fue del 84% (IC: 41% -96%) y en el segundo año de vida fue del 87% (IC: 68% -95%).

EV genotipo específica
Se estimó la EV genotipo-específica para cualquier número de dosis de vacuna utilizando ambos grupos control. La EV fue más alta para el G1 con una EV utilizando controles de GEA para cualquier número de dosis de 96% (IC: 79% -99%) y utilizando controles de IRA de 88% (IC: 60% -97%). La EV fue >80% para todos los otros análisis genotipo específicos, excepto para los análisis específicos de G2. Para el análisis de la EV para G2 para cualquier número de dosis fue 72% (IC: -7% a 92%) utilizando controles de GEA rotavirus negativos y 77% (IC: 22% -93%), utilizando los controles de IRA.

Descripción de los fracasos de la vacuna

Entre los 34 niños que fueron rotavirus positivos y habían recibido cualquier vacuna de rotavirus, 17 habían recibido 3 dosis, 7 habían recibido 2 dosis, y 10 habían recibido 1 dosis. Todos menos uno de estos niños habían recibido las dosis de la vacuna en las edades y los intervalos recomendados por el Comité Asesor para las Prácticas de Inmunización de EEUU, y ese niño  recibió la primera dosis de la vacuna antes de la edad recomendada. Para los 17 casos  que habían recibido las tres dosis de vacuna, la mediana de aparición de la enfermedad fue de 18.1 meses (rango: 8.1-31.9 meses); 7 fueron hospitalizados y 10 fueron vistos en el SU. Los rangos de los intervalos entre la primera y segunda y segunda y tercera dosis fueron de 1,6 a 2,5 y  de 1,5 a 2,9 meses, respectivamente. El tiempo medio desde la tercera dosis hasta la fecha de inicio de la enfermedad fue de 11,8 meses (rango: 1,7 -25,8 meses). Los  genotipos de rotavirus recuperados de  los casos con fallo de la vacuna fueron de todos los tipos  incluidos en la vacuna RV5: P [8] G3 (n 13), P [8] G9 (n = 9), P [8] G1 (n =5), P [8] G12 (n 3), P [8] G2 (n = 1), y  P [4] G2 (n = 3).

Discusión

Las estimaciones post-licencia de la efectividad de RV5 en la prevención de gastroenteritis grave por rotavirus que requieren hospitalización y visitas al SU fueron comparables a las cifras de eficacia del extenso estudio pre-licencia de la vacuna. En el estudio pre-licencia, la eficacia contra hospitalizaciones  y visitas al SU debidas a rotavirus G1-G4 con 3 dosis de RV5 fue del 94,5% (IC 95%: 91,2% -96,6%), mientras que el presente estudio estimó una efectividad  del 91% (IC 95%: 73%-97%) utilizando controles de GEA y 86% (IC95%: 70%-94%) utilizando los controles de las IRA. Por otra parte, los autores encontraron una buena protección con menos de una serie completa de 3 dosis de RV5, con niveles del 85% y 81% para una dosis y del 79% y 88% para 2 dosis de vacuna, en función del grupo control que se usa. Debido a que algunos niños podrían no recibir las 3 dosis recomendadas de la vacuna, es tranquilizador que  la vacunación parcial sea efectiva; sin embargo, no se pudo determinar en el presente estudio si la eficacia es duradera.

Los resultados de los autores apoyan los encontrados en otros 2 estudios de EV post-licencia. Un estudio realizado en un gran servicio de urgencias pediátrico y  urbano en Houston durante 2 temporadas y utilizando  también 2 grupos controles encontraron una EV total con 3 dosis del 83% y 86%, que era similar a la EV total de 3 dosis de la vacuna del presente estudio, siendo este del  74% y 88% en el análisis del SU. En el presente estudio también fueron capaces de analizar la efectividad en más de 3 años de estudio y proporcionar estimaciones de hospitalización y  visitas al SU combinados o por separado.

El uso de 2  grupos de control diferentes  limita los sesgos por utilización diferencial de los servicios de salud o por los patrones de vacunación entre los niños pertenecientes a diferentes centros de atención primaria de los sitios de estudio. El presente estudio también fue capaz de determinar la EV específica por genotipo para la mayoría de los genotipos. En otro estudio que examinaba el impacto de las 3 dosis de RV5 en las hospitalizaciones asociadas a rotavirus, Wang y colaboradores informaron una EV  de un 100%. Ese estudio utilizó una base de datos de un seguro de salud con gran demanda y con identificación de los casos a través de una codificación específica para rotavirus CIE-9-MC, y sólo se incluyeron los niños que habían recibido 3 dosis de rotavirus y 3 dosis de vacuna acelular difteria-tétanos-pertusssis . Por lo tanto, estas diferencias se pueden tener en cuenta para la mayor eficacia que se ve en ese estudio en comparación con la del presente estudio.

Algunas limitaciones en el presente estudio deberían ser consideradas. Es posible que algunos casos de rotavirus fueran clasificados erróneamente como controles de GEA, ya sea por las cantidades de heces de las muestras o el tiempo diferido o porque el enzimoinmunoensayo,  que reportó una sensibilidad > 95%, podría no haber detectado el rotavirus. Sin embargo, sólo fueron recolectadas muestras a granel, y el 99% de los casos y el 96% de los controles recolectaron las heces en los primeros 7 días. Además, se obtuvo una efectividad similar a las estimaciones con dos grupos control, lo que sugiere que esto no afectó sustancialmente los resultados del presente estudio.

Otra limitación fue que a pesar de las estimaciones significativas de efectividad de RV5 que se obtuvieron en la mayoría de los análisis, los intervalos de confianza para la efectividad fueron amplios para algunos de los subanálisis debido al tamaño muestral más pequeño. Otra posible limitación es la exclusión de algunos sujetos que no hablaban inglés; sin embargo, esto ocurrió en casos y controles y por lo tanto no debería haber introducido sesgo en el estudio. A pesar de que era una posibilidad de sesgo la exclusión de GEA y sujetos con IRA por desviaciones del protocolo en Cincinnati, aquellos que fueron excluidos no difirieron significativamente de aquellos incluidos con respecto a edad, raza, sexo o los seguros. Por último, los estudios de EV siempre tienen el potencial sesgo de que la propensión a buscar atención médica difiere entre casos y controles. En el presente estudio, este sesgo se podría haber  introducido si la inmunización contra el rotavirus estaba relacionada con la propensión para buscar atención médica (por ejemplo, si los casos se recogieron en el hospital o el SU, pero los controles fueron de una comunidad o cohorte de oficina). Sin embargo, debido a que se incluyeron niños que recibieron atención médica en el mismo establecimiento de salud como casos o controles, este sesgo es poco probable.

Se encontró que RV5 era muy protectora en el uso rutinario e incluso fue efectiva en la inmunización parcial. Es necesaria  una vigilancia adicional para evaluar la efectividad específica de genotipo, la duración de la protección de la vacunación, y la efectividad de la nueva vacuna RV1 introducida en el esquema de inmunización de  EE.UU. en 2008.

Comentario: La vacuna pentavalente contra rotavirus es utilizada en EE.UU desde el año 2006. Diferentes estudios previos a la licencia de la misma demostraron su eficacia contra las hospitalizaciones y consultas en servicios de urgencias relacionadas con rotavirus, lo que fue corroborado por diferentes estudios de efectividad conducidos luego de su implementación. Se podría considerar una estrategia adecuada de vacunación para prevenir hospitalizaciones y consultas por una patología de alta prevalencia en la edad pediátrica.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra María Eugenia Noguerol