Introducción
Cuando se elige qué droga será utilizada para el tratamiento de un paciente, hay que considerar diversos aspectos. Una característica útil pero no siempre presente es el efecto dependiente de la dosis. Este efecto le brinda al fármaco una ventaja por sobre otros similares, ya que evita el cambio de droga en los pacientes que no responden a las dosis bajas recomendadas.

Entre los antidepresivos, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) presentan curvas de dosis-respuesta relativamente planas, en tanto que las dosis altas no se asocian con efectos terapéuticos mayores. Por el contrario, muchos antidepresivos tricíclicos muestran una relación entre la dosis y la respuesta clínica, pero también ocasionan muchas reacciones adversas.

Al momento del estudio, la venlafaxina era un fármaco relativamente nuevo, de la familia de los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN). Este producto tiene un perfil de efectos adversos similar al de los ISRS, ya que no actúa sobre los receptores muscarínicos, histaminérgicos ni alfa1-adrenérgicos. Además, se considera que esta droga posee un efecto de dosis-respuesta.

Para probar esta hipótesis se llevaron a cabo 2 estudios clínicos controlados y aleatorizados, efectuados a doble ciego, en los que se comparó el efecto de 3 dosis diferentes de venlafaxina entre sí y con placebo en pacientes ambulatorios con depresión mayor.

Primer ensayo: dosis de venlafaxina de 75 mg, 150 a 225 mg y 300 a 375 mg diarios
Se realizó un estudio controlado de 6 semanas de duración. Se seleccionaron 60 participantes con diagnóstico clínico de depresión mayor de acuerdo con los criterios de la tercera edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-III), con una duración mínima de un mes. Un requisito fue que tuvieran un puntaje > 20 en la Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D).

Al principio se efectuó un período de lavado, durante el cual los participantes consumieron placebo entre 4 y 7 días. Luego, fueron asignados en forma aleatoria a la administración de venlafaxina en dosis bajas (n = 15), intermedias (n = 15) o altas (n = 14), o a placebo (n = 16). Las dosis iniciales de venlafaxina fueron de 75 mg/día, 225 mg/día y 375 mg/día, respectivamente. Estas dosis se repartieron en tres tomas a lo largo del día, y debieron respetarse por 7 días. Luego, las dos dosis más altas podían mantenerse o reducirse en 75 mg/día de acuerdo con la tolerancia del paciente, mientras que la dosis baja no podía ser modificada. El estudio se prolongó por 6 semanas en total.

La eficacia se evaluó al final de las semanas 1, 2, 3, 4 y 6, de acuerdo con las siguientes escalas: la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), la HAM-D y la Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S). La seguridad se relevó en forma semanal, por medio del registro de los efectos adversos observados y referidos por los participantes.

En este grupo, la mayoría de los pacientes eran varones (63%). Todos presentaban síntomas de depresión moderada o grave. Los tres grupos tratados con venlafaxina obtuvieron menores puntajes en las escalas HAM-D y MADRS entre las semanas 4 y 6. A partir de la semana 2, el grupo tratado con la dosis más alta de venlafaxina mostró una respuesta superior a la del grupo control (p < 0.05).

Las diferencias estadísticamente significativas se verificaron solamente entre los pacientes que recibieron la droga y los tratados con placebo, pero no entre las diferentes dosis de venlafaxina, aunque se detectó una tendencia hacia la superioridad de la mayor dosis administrada.

El fármaco, en general, fue bien tolerado. El efecto adverso más frecuente fueron las náuseas, que aparecen especialmente en la primera semana de tratamiento, en relación con la dosis administrada, y tienden a ceder a medida que pasa el tiempo y el paciente se acostumbra a la medicación. Los efectos anticolinérgicos fueron excepcionales. No se registraron reacciones adversas graves en ningún paciente.

Segundo ensayo: dosis de venlafaxina de 25 mg, 50 a 75 mg y 150 a 200 mg diarios
Este ensayo se realizó de manera análoga al anterior. Se seleccionaron 302 pacientes con criterios compatibles con depresión mayor de acuerdo con el DSM-III, con una duración mínima de un mes y que tuvieran un puntaje > 20 en la escala HAM-D. Estos individuos fueron divididos en forma aleatoria en cuatro grupos. Tres grupos recibieron venlafaxina y un grupo fue tratado con placebo.

Luego de un período de lavado de entre 4 y 10 días, los pacientes fueron asignados al azar a venlafaxina en dosis bajas (n = 78), intermedias (n = 72) o altas (n = 77), o a placebo (n = 75). Las dosis iniciales de venlafaxina fueron de 12.5 mg/12 horas (baja),  25 a 37.5 mg/12 horas (intermedia) y 75 a 100 mg/12 horas (alta). Al igual que en el primer ensayo, las dosis intermedia y alta podían mantenerse o reducirse de acuerdo con la tolerancia del paciente luego de la primera semana, mientras que la dosis baja no pudo podía ser modificada. El estudio se extendió por un total de 6 semanas.

La eficacia se evaluó al final de las semanas 1, 2, 3, 4 y 6, con las mismas escalas mencionadas (MADRS, HAM-D y CGI-S). La tolerancia se evaluó sobre la base de los efectos adversos observados y referidos por los participantes.

En este grupo, la mayoría de los pacientes eran mujeres, con una edad promedio de 38 a 39 años. Las dosis medias de venlafaxina utilizadas en los tres grupos de tratamiento activo fueron de 24 a 25 mg/día, 69 a 71 mg/día y 185 a 191 mg/día para los grupos de dosis baja, intermedia y alta, respectivamente.

La venlafaxina mostró superioridad con respecto al placebo a las 6 semanas de tratamiento solamente en el grupo de mayor dosis (150 a 200 mg/día). Esto demostró que el nivel significativo de efecto de la respuesta dependiente de la dosis. Además, estos resultados apoyan la eficacia de la administración de venlafaxina dos veces por día.

El fármaco fue eficaz para aliviar los síntomas depresivos, especialmente en las dosis de entre 150 y 200 mg/día, lo que demostró una respuesta muy superior a la del placebo, si bien este último también logró un porcentaje importante de respuesta. Por otra parte, también se observó una tendencia a la superioridad de la dosis intermedia (50 a 75 mg dos veces por día) por sobre el placebo.

En general, la venlafaxina fue bien tolerada. Los efectos adversos más frecuentes fueron las náuseas y la sequedad de boca. La sequedad de boca, la somnolencia y la sudoración mostraron un comportamiento dependiente de la dosis, mientras que las náuseas y el insomnio disminuyeron a lo largo del tiempo de exposición al fármaco.

Conclusiones
En los 2 ensayos clínicos controlados y aleatorizados, efectuados a doble ciego, presentados en este informe se observó que los pacientes ambulatorios con depresión mayor presentan una respuesta dependiente de la dosis con el uso de venlafaxina. La mejoría de los pacientes se comprobó por la evolución de los puntajes de las escalas HAM-D, MADRS y CGI-S.

Esta respuesta relacionada con la dosis de venlafaxina administrada permite flexibilizar el tratamiento de estos pacientes, dado que la cantidad de droga puede aumentarse o disminuirse para mejorar la respuesta y la tolerancia de los pacientes, y se evitaría el cambio de fármaco. Otra ventaja de la venlafaxina reside en que su perfil de efectos adversos es bueno, y suele ser un agente bien tolerado y seguro.

Se requieren más estudios para comprobar si pueden lograrse respuestas mayores o de inicio más rápido con el uso de dosis más altas de venlafaxina. No obstante, con los datos disponibles y al momento del estudio, el autor aseguró que es un fármaco promisorio para el tratamiento del trastorno depresivo mayor.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica